Wie die Bindung zweier Gehirnmoleküle Erinnerungen schafft, die ein Leben lang halten

Die Originalversion dieser Geschichte erschien im Quanta Magazine .

Als Todd Sacktor fast drei Jahre alt war, starb seine vierjährige Schwester an Leukämie. „Ein leeres Schlafzimmer neben meinem. Eine Schaukel mit zwei Sitzen statt einem“, sagte er und erinnerte sich an die Spuren ihrer Anwesenheit im Haus. „Da war diese vermisste Person – nie erwähnt – an die ich nur eine Erinnerung hatte.“ Diese Erinnerung, schwach, aber beständig, spielte sich im Wohnzimmer im Erdgeschoss ihres Hauses ab. Der junge Sacktor bat seine Schwester, ihm ein Buch vorzulesen, und sie winkte ab: „Frag deine Mutter.“ Niedergeschlagen stapfte Sacktor die Treppe zur Küche hinauf.

Es ist bemerkenswert, dass sich Sacktor mehr als 60 Jahre später überhaupt noch an diesen flüchtigen Kindheitsmoment erinnert. Das Erstaunliche am Gedächtnis ist, dass jede Erinnerung eine physische Spur ist, die durch die molekulare Maschinerie der Neuronen ins Gehirngewebe eingeprägt wird. Wie die Essenz eines erlebten Augenblicks kodiert und später abgerufen wird, bleibt eine der zentralen unbeantworteten Fragen der Neurowissenschaft.

Auf der Suche nach einer Antwort wurde Sacktor Neurowissenschaftler. An der State University of New York Downstate in Brooklyn erforscht er die Moleküle, die an der Aufrechterhaltung der neuronalen Verbindungen beteiligt sind, die dem Gedächtnis zugrunde liegen. Die Frage, die ihn schon immer beschäftigte, wurde erstmals 1984 vom berühmten Biologen Francis Crick formuliert : Wie können Erinnerungen jahrelang, ja sogar jahrzehntelang bestehen bleiben, wenn die Moleküle des Körpers innerhalb von Tagen, Wochen oder höchstens Monaten abgebaut und ersetzt werden?

Im Jahr 2024 präsentierte Sacktor gemeinsam mit einem Team, zu dem auch sein langjähriger Mitarbeiter André Fenton , ein Neurowissenschaftler der New York University, gehörte, in einer in Science Advances veröffentlichten Arbeit eine mögliche Erklärung. Die Forscher entdeckten, dass eine dauerhafte Bindung zwischen zwei Proteinen mit der Stärkung der Synapsen, der Verbindungen zwischen Neuronen, einhergeht. Die Stärkung der Synapsen gilt als grundlegend für die Gedächtnisbildung. Wenn diese Proteine ​​abgebaut werden, nehmen neue ihren Platz in einem vernetzten molekularen Austausch ein, der die Integrität der Bindung und damit das Gedächtnis aufrechterhält.

Die Forscher legen „sehr überzeugend“ dar, dass „die Interaktion zwischen diesen beiden Molekülen für die Speicherung von Erinnerungen notwendig ist“, sagte Karl Peter Giese , Neurobiologe am King's College London, der nicht an der Arbeit beteiligt war. Die Ergebnisse bieten eine überzeugende Antwort auf Cricks Dilemma und erklären durch die Verknüpfung der unterschiedlichen Zeitskalen, wie flüchtige Moleküle Erinnerungen ein Leben lang bewahren.

Schon früh in seiner Karriere machte Sacktor eine Entdeckung, die sein ganzes Leben prägen sollte. Nach seinem Studium bei James Schwartz, dem Pionier des molekularen Gedächtnisses, an der Columbia University eröffnete er sein eigenes Labor an der SUNY Downstate, um nach einem Molekül zu suchen, das helfen könnte, die Beständigkeit von Langzeiterinnerungen zu erklären.

Das gesuchte Molekül befand sich in den Synapsen des Gehirns. 1949 stellte der Psychologe Donald Hebb die Theorie auf, dass die wiederholte Aktivierung von Neuronen deren Verbindungen stärkt, oder, wie die Neurobiologin Carla Shatz es später formulierte: „Zellen, die gemeinsam feuern, verdrahten sich miteinander.“ In den Jahrzehnten seither haben zahlreiche Studien gezeigt, dass Erinnerungen umso besser erhalten bleiben, je stärker die Verbindung zwischen Neuronen ist, die Erinnerungen speichern.

Anfang der 1990er Jahre stimulierte Sacktor in seinem Labor in einer Schale eine Scheibe des Hippocampus einer Ratte – eine kleine Hirnregion, die mit Erinnerungen an Ereignisse und Orte verknüpft ist, wie zum Beispiel Sacktors Interaktion mit seiner Schwester in der Höhle –, um Nervenbahnen zu aktivieren, die die Kodierung und Speicherung von Erinnerungen nachahmten. Anschließend suchte er nach molekularen Veränderungen. Bei jeder Wiederholung des Experiments stellte er erhöhte Konzentrationen eines bestimmten Proteins in den Synapsen fest. „Beim vierten Mal dachte ich: Das ist es“, sagte er.

Es handelte sich um die Proteinkinase M zeta, kurz PKMζ. Durch die Stimulation des Hippocampusgewebes der Ratten verstärkten sich die synaptischen Verbindungen und der PKMζ-Spiegel stieg an . Als er 1993 seine Ergebnisse veröffentlichte, war er überzeugt, dass PKMζ für das Gedächtnis entscheidend ist.

In den folgenden zwei Jahrzehnten entwickelte er ein Werk, das zeigte, dass die Anwesenheit von PKMζ dazu beiträgt, Erinnerungen lange nach ihrer Entstehung aufrechtzuerhalten. Als Sacktor die Aktivität des Moleküls eine Stunde nach Entstehung einer Erinnerung blockierte, stellte er fest, dass die synaptische Stärkung umgekehrt war. Diese Entdeckung deutete darauf hin, dass PKMζ „ notwendig und ausreichend “ sei, um eine Erinnerung über einen längeren Zeitraum zu bewahren, schrieb er 2002 in Nature Neuroscience. Im Gegensatz dazu beeinflussten Hunderte anderer lokalisierter Moleküle die synaptische Stärkung nur dann, wenn sie innerhalb weniger Minuten nach Entstehung einer Erinnerung unterbrochen wurden. Es schien ein einzigartiger molekularer Schlüssel zum Langzeitgedächtnis zu sein.

Um seine Hypothese an lebenden Tieren zu testen, tat er sich mit Fenton zusammen, der damals an der SUNY Downstate arbeitete und Erfahrung mit der Ausbildung von Labortieren und der Durchführung von Verhaltensexperimenten hatte. 2006 veröffentlichte das Duo seine erste Arbeit, die zeigte, dass die Blockierung von PKMζ die Erinnerungen von Ratten einen Tag oder einen Monat nach ihrer Entstehung löschen konnte. Dies deutete darauf hin, dass die anhaltende Aktivität von PKMζ notwendig ist, um ein Gedächtnis aufrechtzuerhalten.

Die Veröffentlichung war ein Paukenschlag. Sacktors und Fentons Starprotein PKMζ erregte große Aufmerksamkeit, und Labore weltweit fanden heraus, dass seine Blockierung verschiedene Arten von Erinnerungen löschen konnte, darunter auch solche, die mit Angst und Geschmack zusammenhängen. PKMζ schien eine umfassende Erklärung dafür zu sein, wie Erinnerungen auf molekularer Ebene entstehen und erhalten bleiben. Doch dann verlor ihre Hypothese an Bedeutung. Andere Forscher veränderten Mäuse genetisch so, dass ihnen PKMζ fehlte, und 2013 zeigten zwei unabhängige Studien , dass diese Mäuse dennoch Erinnerungen bilden konnten. Dies weckte Zweifel an der Rolle des Proteins und brachte einen Großteil der laufenden Forschung zum Stillstand.

Sacktor und Fenton ließen sich nicht beirren. „Wir wussten, dass wir es herausfinden mussten“, sagte Sacktor. 2016 veröffentlichten sie eine Gegenstudie , in der sie zeigten, dass Mäuse in Abwesenheit von PKMζ einen Backup-Mechanismus, der ein anderes Molekül beinhaltet, nutzen, um die Synapsen zu stärken.

Die Existenz eines Kompensationsmoleküls war keine Überraschung. „Im biologischen System ist es nicht so, dass man ein Molekül verliert und alles andere verloren geht. Das kommt sehr selten vor“, sagte Giese. Doch die Identifizierung dieses Kompensationsmoleküls warf eine neue Frage auf: Woher wusste es, wo es PKMζ ersetzen musste? Sacktor und Fenton brauchten fast ein weiteres Jahrzehnt, um dies herauszufinden.

Ein klassischer Test für die Bedeutung eines Moleküls besteht darin, es zu blockieren und zu beobachten, was dabei kaputtgeht. Sacktor und Fenton wollten die Rolle von PKMζ ein für alle Mal klären und machten sich daran, eine Methode zu entwickeln, um es präziser als je zuvor zu unterbrechen. Sie entwickelten ein neues Molekül, um die Aktivität von PKMζ zu hemmen. Es „funktionierte wunderbar“, sagte Sacktor. Doch wie, war unklar.

Eines Tages im Jahr 2020 präsentierte Matteo Bernabo, ein Doktorand aus einem Kooperationslabor der McGill University, Ergebnisse zum PKMζ-Hemmer, als aus dem Publikum ein Hinweis auftauchte. „Ich vermutete, dass es funktioniert, indem es die Interaktion von PKMζ mit KIBRA blockiert“, erinnerte sich Wayne Sossin , ein Neurowissenschaftler an der McGill University.

KIBRA ist ein Gerüstprotein. Wie ein Anker hält es andere Proteine ​​innerhalb einer Synapse an ihrem Platz. Im Gehirn kommt es in Regionen, die mit Lernen und Gedächtnis in Zusammenhang stehen, häufig vor. „Es ist kein Protein, an dem viele Menschen arbeiten“, sagte Sossin, aber es gebe zahlreiche „unabhängige Beweise dafür, dass KIBRA etwas mit Gedächtnis zu tun hat“ – und sogar, dass es mit PKMζ assoziiert ist. Die meisten Forschungsarbeiten konzentrierten sich auf KIBRAs Rolle bei Krebs. „Im Nervensystem“, sagte er, „studieren nur drei oder vier von uns das.“ Sacktor und Fenton schlossen sich ihnen an.

Um herauszufinden, ob KIBRA und PKMζ als Reaktion auf synaptische Aktivität zusammenarbeiten, nutzten die Forscher eine Technik, die interagierende Proteine ​​zum Leuchten bringt. Als sie elektrische Impulse auf Hippocampus-Schnitte anlegten, erschienen leuchtende Punkte als Beweis: Nach Ausbrüchen synaptischer Aktivität, die eine langfristige synaptische Stärkung bewirkten, bildeten sich zahlreiche KIBRA-PKMζ-Komplexe, die dauerhaft blieben.

Anschließend testete das Team die Bindung während der tatsächlichen Gedächtnisbildung, indem es Mäusen ein Medikament verabreichte, das die Bildung dieser Komplexe unterbrach. Sie stellten fest, dass die Mäuse ihre synaptische Stärke und ihr Aufgabengedächtnis verloren hatten. Nach dem Abklingen der Wirkung des Medikaments kehrte die gelöschte Erinnerung nicht zurück, die Mäuse konnten jedoch wieder neue Erinnerungen aufnehmen und sich daran erinnern.

Aber sind die KIBRA-PKMζ-Komplexe notwendig, um Erinnerungen langfristig zu erhalten? Um dies herauszufinden, zerstörten die Forscher den Komplex vier Wochen nach der Entstehung einer Erinnerung. Dadurch wurde die Erinnerung tatsächlich gelöscht. Dies deutet darauf hin, dass die Interaktion zwischen KIBRA und PKMζ nicht nur für die Entstehung von Erinnerungen, sondern auch für deren langfristige Erhaltung entscheidend ist.

„Es ist die dauerhafte Verbindung zwischen zwei Proteinen, die die Erinnerung aufrechterhält, und nicht ein Protein, das allein für die gesamte Lebensdauer der Erinnerung bestehen bleibt“, sagte Panayiotis Tsokas, ein Neurowissenschaftler, der mit Sacktor zusammenarbeitet und Hauptautor des neuen Science Advances -Artikels ist.

Die Proteine ​​KIBRA und PKMζ stabilisieren sich gegenseitig durch die Bildung einer Bindung. So bleibt das andere Protein an seinem Platz, wenn ein Protein abgebaut wird und ersetzt werden muss. Die Bindung selbst und ihre Position an den spezifischen Synapsen, die während des Lernens aktiviert wurden, bleiben erhalten, sodass sich ein neuer Partner einfügen und die Verbindung über die Zeit aufrechterhalten kann. Einzeln halten PKMζ und KIBRA nicht ein Leben lang – aber durch die Bindung aneinander tragen sie dazu bei, dass Ihre Erinnerungen erhalten bleiben.

Die Entdeckung löst das Rätsel, das Crick erstmals aufgeworfen hatte: Wie bleiben Erinnerungen trotz der relativ kurzen Lebensdauer aller biologischen Moleküle erhalten? „Es musste eine sehr, sehr interessante, elegante Antwort darauf geben, wie das möglich war“, sagte Fenton. „Und diese elegante Antwort ist die Geschichte der KIBRA-PKMζ-Interaktion.“

Diese Arbeit beantwortet auch eine Frage, die Forscher lange aufgeschoben hatten. Sacktors frühere Studie zeigte, dass steigende PKMζ-Spiegel Synapsen und Erinnerungen stärkten. Doch woher wusste das Molekül, wohin es sich innerhalb des Neurons bewegen sollte? „Wir dachten, vielleicht verstehen wir das eines Tages“, sagte Sacktor. Nun vermuten die Forscher, dass KIBRA als synaptische Markierung fungiert, die PKMζ leitet. Wenn das stimmt, würde dies helfen zu erklären, wie nur die spezifischen Synapsen gestärkt werden, die an einer bestimmten physischen Gedächtnisspur beteiligt sind, während ein Neuron Tausende von Synapsen haben kann, die es mit verschiedenen anderen Zellen verbinden.

„Diese Experimente zeigen sehr deutlich, dass KIBRA notwendig ist, um die Aktivität von PKMζ an der Synapse aufrechtzuerhalten“, sagte David Glanzman , Neurobiologe an der University of California, Los Angeles, der nicht an der Studie beteiligt war. Er wies jedoch darauf hin, dass dies nicht unbedingt auf die Aufrechterhaltung des Gedächtnisses hindeute, da die Stärkung der Synapsen nicht das einzige Modell für die Funktionsweise des Gedächtnisses sei.

Glanzmans eigene Forschungen an Meeresschnecken schienen zunächst zu zeigen, dass die Zerstörung eines Moleküls analog zu PKMζ Erinnerungen löscht. „Ursprünglich sagte ich, es sei gelöscht“, sagte Glanzman, „aber spätere Experimente zeigten, dass wir die Erinnerung wiederherstellen konnten.“ Diese Erkenntnisse veranlassten ihn zu einer Neubewertung der Frage, ob Erinnerungen tatsächlich als Veränderungen der Stärke synaptischer Verbindungen gespeichert werden. Glanzman, der seit 40 Jahren mit dem synaptischen Modell arbeitet, vertritt neuerdings eine alternative Sichtweise, das sogenannte molekulare Kodierungsmodell. Dieses geht davon aus, dass Moleküle in einem Neuron Erinnerungen speichern.

Obwohl er keinen Zweifel daran hat, dass die synaptische Stärkung der Gedächtnisbildung folgt und PKMζ dabei eine wichtige Rolle spielt, ist er sich nicht sicher, ob das Molekül auch die Gedächtnisleistung selbst speichert. Glanzman betonte jedoch, dass diese Studie einige der Herausforderungen des synaptischen Modells, wie den molekularen Umsatz und die Synapsenzielausrichtung, adressiere, indem sie „den Beweis liefert, dass KIBRA und PKMζ einen Komplex bilden, der synapsenspezifisch ist und länger besteht als jedes einzelne Molekül.“

Obwohl Sacktor und Fenton glauben, dass dieses Proteinpaar für das Gedächtnis von grundlegender Bedeutung ist, wissen sie, dass es möglicherweise noch weitere Faktoren gibt, die zur Erhaltung von Erinnerungen beitragen. So wie PKMζ sie zu KIBRA führte, könnte der Komplex sie noch weiter führen.

Nachdruck der Originalgeschichte mit Genehmigung des Quanta Magazine , einer redaktionell unabhängigen Publikation der Simons Foundation , deren Aufgabe darin besteht, das öffentliche Verständnis für die Wissenschaft durch die Berichterstattung über Forschungsentwicklungen und Trends in der Mathematik sowie den Natur- und Biowissenschaften zu verbessern.