Virüsün bağışıklık sistemiyle etkileşimi, evriminin öngörülebilirliğini azaltıyor

Patojen yayıldıkça, konak popülasyonunda bağışıklık gelişir ve duyarlı organizma havuzu tükenir. Bu durum, patojen popülasyonu içinde konakçının edinilmiş bağışıklığından kaçan genetik varyantların ortaya çıkması için seçilim yaratır. Ancak, yeni varyantların avantajı, daha fazla konakçı bunlara aşina oldukça azalır. Bunun nasıl gerçekleştiğini anlamak için bilim insanları, bağışıklık açısından çeşitlilik gösteren bir konak popülasyonunda virüsün evrimini modellediler. Yeni bağışıklık kaçış mutasyonlarının, yüksek frekanslara ulaşmadan önce virüse fayda sağlamayı bırakabileceği ortaya çıktı. Ardından, sonraki frekans dinamikleri tahmin edilemez hale geldi. Bu çalışma, influenza A virüsü hemaglutinininin evrimi hakkındaki görünüşte çelişkili iki gerçeği uzlaştırıyor: Bir yandan, açıkça bağışıklık kaçışı tarafından yönlendiriliyor ve çoğu amino asit varyantı, antikorların bağlandığı protein bölgeleri olan epitoplarda kümeleniyor. Diğer yandan, başlangıçtaki hızlı bir frekans artışından sonra, bu mutasyonlar genellikle virüs popülasyonunda sabitlenemiyor, ancak nötr mutasyonlar gibi evrimleşiyor.

Bir patojen (virüs veya bakteri gibi) vücuda girdiğinde, bağışıklık sisteminin amacı ona sıkıca bağlanıp onu yok etmektir. Bu bağlanma, saldırganın moleküllerini tanıyan bağışıklık hücreleri üzerindeki reseptörler aracılığıyla gerçekleşir.

Omurgalıların bağışıklık sisteminin iki kolu vardır. Doğuştan gelen bağışıklık sistemi, vücudu istila eden bir patojene ilk tepki veren sistemdir, ancak reseptör yelpazesi sınırlı olduğundan tüm patojenlere sıkıca bağlanamaz. Buna karşılık, adaptif (veya edinilmiş) bağışıklık sistemi her bir patojene adapte olur. Bu biraz zaman alır, ancak sonunda istilacılar güvenli bir şekilde bağlanır ve ortadan kaldırılır. Dahası, adaptif bağışıklık sisteminin hafızası vardır, bu nedenle benzer bir patojen vücuda tekrar girerse, onunla daha hızlı başa çıkabilir.

Adaptif bağışıklık, hücresel ve humoral bağışıklık olarak ikiye ayrılır. Birincisinde, patojen tanıyan reseptörler bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde bulunur; ikincisinde, bu reseptörler hücreler tarafından serbest formda salgılanır ve antikor olarak adlandırılır. Antikor üreten beyaz kan hücrelerine B hücreleri denir. Daha önce görülmemiş bir virüs vücuda girdiğinde, yüzey proteinlerinin tanınması için seçilim, olgunlaşmamış B hücreleri popülasyonunda başlar: virüs tanıyan antikorları sentezleyebilen hücreler bölünmek için sinyaller alır ve seçilim devam eder, yeni hücre nesilleri giderek daha uygun antikorlar üretir. Daha sonra, yeni bir enfeksiyon sırasında, vücut, sözde hafıza hücreleri sayesinde, tanıdık patojenle çok daha hızlı başa çıkar. Ancak patojenler, yüzey proteinlerini önceki enfeksiyonlar sırasında geliştirilen antikorlar tarafından tanınmaz hale getiren mutasyonlar nedeniyle yerleşik bağışıklık sistemine karşı direnç kazanabilirler.

İnfluenza ve SARS-COV2 gibi RNA virüsleri , hızlı evrimleşmeleri nedeniyle büyük bir adaptasyon potansiyeline sahiptir. RNA virüslerinin mutasyon oranı, konakçılarının (yani avlarının) mutasyon oranından bir milyon kat daha yüksektir ve bu da seçilim için verimli bir zemin oluşturur. İlginç bir şekilde, RNA virüslerinin mutasyon oranı neredeyse "çok" yüksektir: mutasyon oranındaki küçük bir artış, bir virüs popülasyonunun yok olmasına yol açabilir. Bunun nedeni, mutasyon birikim oranı ne kadar yüksekse, önemli genlere zarar verme olasılığının da o kadar yüksek olmasıdır. Mutasyon oranında 3 ila 5 katlık bir artışın, poliovirüs ve influenza gibi insanları enfekte eden virüslerde ölümcül mutageneze neden olduğu gösterilmiştir.

Daha önce, bu kadar yüksek bir mutasyon oranının yüksek değişkenlik için seçilimle korunduğuna inanılıyordu. Ancak 2018'de, RNA virüslerinin yüksek mutasyon oranının genotiple çeşitlilik değil, üreme hızı için seçilimin bir sonucu olduğu gösterildi: Virüs, genomunu çoğaltırken doğruluğu kontrol etmek için zaman harcamaz, bu nedenle çoğalma oranı artar, ancak hata sayısı (mutasyonlar) artar (S. Duffy, 2018. RNA virüs mutasyon oranları neden bu kadar yüksek? ).

Konak bağışıklığının epidemiyolojik dinamikler üzerindeki etkisini modellemek için Duyarlı-Enfekte-İyileşen (SIR) modeli kullanılır. Bu model, konak popülasyonunun hastalık durumuna göre bir dizi farklı gruba ayrılabileceğini varsayar. En basit durumda, üç grup vardır: duyarlı (S), enfekte (I) ve iyileşmiş (R). Burada, bölmeler arası geçişler yalnızca S→I→R zinciri boyunca mümkündür; yani, iyileşmiş bir birey ömür boyu bağışıklık kazanır ve geçiş oranları tüm popülasyon için aynıdır (bkz. Zirve Salgın problemi). Bu modelde, bağışıklık kaçınma seçilimi, birbirleriyle rekabet eden ve daha önce dolaşımda olan varyantların yerini alan yeni başarılı varyantların art arda ortaya çıkmasına yol açar. Ardından, viral popülasyonun evrimi gezgin dalga kavramını izleyecektir: her bir sonraki başarılı varyant bir öncekinin soyundan gelecektir ve her yeni varyantın frekanslarının başlangıçtaki yörüngesi gelecekteki kaderini tahmin edebilecektir.

Ancak, influenza A/H3N2 virüsünün evriminin son 19 yılını incelediklerinde, bilim insanları yüzey proteinlerindeki yeni amino asit varyantlarının kaderinin frekanstaki başlangıçtaki artışla yeterince tahmin edilemediğini gördüler: %30'luk bir frekansa ulaştıktan iki ay sonra, ortalama sıklıkları bu seviyede kaldı ve bir yıl sonra, bir varyantın sıklığı artık bir zamanlar elde ettiği şeye bağlı değildi. Yani, başlangıçta adaptif gibi davranan yeni varyantlar hızla nötr olanlara, yani doğal seçilim tarafından göz ardı edilenlere benzemeye başladı (bkz. Nötr mutasyon ). Aynı zamanda, mutasyonel olayları inceleyen çalışmalarda, influenza virüsü yüzey proteinleri pozitif seçilimin açık işaretlerini göstermektedir (bkz. örneğin, S. Bhatt ve ark., 2011. İnsan Grip A Virüsünün Moleküler Adaptasyonunun Genomik Oranı ). Dahası, influenza virüsü yüzey proteinlerindeki amino asit mutasyonları epitop bölgelerinde kümelenmiştir ve bu mutasyonların bağışıklık sisteminden kaçınmadaki rolünü doğrulamaktadır.

Virüsün adaptif mutasyonları gerçekte neden modelin öngördüğünden farklı davranıyor? Çünkü model, adaptif mutasyonların frekans yörüngelerini "gerçek yoldan", yani fiksasyon yolundan saptırabilecek faktörleri hesaba katmıyor:

1) Konak popülasyonu bağışıklık tepkilerinde heterojen olabilir. Yani, ortaya çıkan bir viral varyant, konak popülasyonunun farklı kategorilerinde eşit derecede başarılı olmayabilir. Örneğin, yakın zamanda deneysel olarak influenza hemaglutinindeki mutasyonların insan serumu tarafından nötralizasyonunun etkinliği üzerindeki etkisinin donörün yaş grubuna bağlı olduğu gösterilmiştir (F. Welsh ve ark., 2024. İnfluenza hemaglutinini mutasyonlarının antijenik etkilerinde yaşa bağlı heterojenlik ). Bu durum kısmen, farklı yaşlardaki insanların bağışıklığının viral varyantlara farklı maruz kalma geçmişlerine sahip olmasıyla açıklanabilir. Dahası, bağışıklığın gelişimi, kişinin virüse maruz kaldığı yaştan etkilenir: nötralize edici antikorların konsantrasyonu genellikle yaşamın erken dönemlerinde karşılaşılan varyantlara karşı en yüksektir ve daha sonra ilk karşılaşılan suşlara karşı giderek azalır.

2) Kişinin enfekte olduğu varyanta karşı bağışıklık zamanla zayıflayabilir. Araştırmalar, grip durumunda, önceki bir enfeksiyondan kaynaklanan bağışıklığın genellikle sonraki enfeksiyonu engellemediğini, ancak semptomları azalttığını göstermektedir (M. Patel ve ark., 2021. Enfeksiyondan sonra grip hastalığının bağışıklık aracılı zayıflaması: fırsatlar ve zorluklar ).

3) Virüslerin antijenik varyantları çapraz reaksiyon olarak adlandırılan bir reaksiyon sergiler: Bir varyantla enfeksiyon, diğerlerine karşı kısmi bağışıklık sağlar. Araştırmalar, grip enfeksiyonundan sonra insan bağışıklık sisteminin, kişi doğmadan önce dolaşımda olan ve uzun süre önce yok olmuş varyantları bile etkisiz hale getiren antikorlar üretebildiğini göstermektedir (J. Fonville ve ark., 2015. Grip virüsü enfeksiyonu veya aşılamasından sonra antikor manzaraları ). Çapraz reaksiyon asimetrik olabilir ve bu durumda rakiplere karşı bağışıklık sağlayan varyant en büyük avantajı elde edebilir.

Tartışılan makalenin yazarları, bu karmaşıklıkları hesaba katan genişletilmiş bir SIR modeli oluşturdular. Model, M bağışıklık grubundaki konakçılar arasında dolaşan N virüs varyantını ele alıyor. Bunlar, örneğin, farklı yaş grupları veya farklı kıtaların sakinleri olabilir. Virüs varyantlarına maruz kalma geçmişleri farklı olduğundan, temsilcilerinin farklı oranları aynı virüs varyantı için S, I ve R gruplarına aittir. Bu farklı grupların temsilcileri kesişir ve belirli olasılıklarla birbirlerini enfekte ederler. Vücudu enfekte eden her varyant, kendisine ve diğer varyantlara karşı bağışıklık sağlar; olasılıklar, her bir M grubuna özgü bir çapraz bağışıklık matrisi tarafından belirlenir. Tüm bunlara ek olarak, enfeksiyon sırasında kazanılan zor kazanılmış bağışıklık belirli bir oranda kaybolur; yani, bir süre sonra iyileşen konak duyarlı hale gelir.

Araştırmacılar bu modeli kullanarak, konakçıların bağışıklık heterojenliğine, viral varyantların çapraz bağışıklığındaki asimetriye ve bağışıklık sisteminin viral varyantları "unutma" hızına bağlı olarak, bağışıklıktan kaçan yeni bir varyantın popülasyonda tutunabileceğini veya yüksek frekansa ulaşmadan önce avantajını kaybedebileceğini gösterdiler. Bir varyant virüs için faydalı olmaktan çıktıktan sonra, aynı veya farklı genomik arka planlarda daha sonraki adaptif mutasyonlar meydana geldikçe, sıklığı rastgele yukarı veya aşağı doğru dalgalanır. Bu, viral evrimin öngörülebilirliği açısından önemli sonuçlar doğurabilir.

Gerçekte, bazı yeni varyantlar viral popülasyonlarda sabitlenecek (yani %100 frekansa ulaşacak) ve evrimlerinin öngörülebilirliği virüsten virüse değişecektir. Dahası, zamanla değişecektir: yeni ortaya çıkan virüsler homojen bir bağışıklık ortamında dolaşır ve bir süre adaptif varyantlarının dinamikleri daha tutarlıdır. Örneğin, 2009 yılında insanlarda ortaya çıkan influenza A/HINlpdm virüsü, influenza A/H3N2 virüsünden daha öngörülebilir varyant yörüngeleri sergilemektedir. Makalenin sonunda yazarlar, çevresel değişim oranlarının (virüsler söz konusu olduğunda çevre, konak popülasyonudur) ve bu değişimlere evrimsel adaptasyonun benzer olduğu herhangi bir sistemde, genetik varyant frekanslarının karmaşık ve öngörülemez dinamiklerinin beklendiğini belirtmektedir.

Kaynak: Pierre Barrat-Charlaix, Richard A. Neher. Uyum sağlayan patojenlerin ve konak bağışıklığının eko-evrimsel dinamikleri // eLife . 2024. DOI: 10.7554/eLife.97350.2.

Galina Klink