Gen tedavisi, doğuştan sağırlığı olan çocuklarda işitmeyi kısmen geri kazandırdı

Çinli bir grup araştırmacı, kalıtsal bir sağırlık türü için gen tedavisi üzerine yapılan klinik bir çalışmanın sonuçlarını yayınladı. Hastaların iç kulak kokleasına adeno-ilişkili bir virüs kullanılarak normal bir gen verildi. Tedavi ciddi yan etkilere yol açmadı, ancak çocuklarda işitme duyusunu kısmen geri kazandırdı. Araştırmacılar, bu yaklaşımın diğer kalıtsal sağırlık türlerine sahip hastalarda da kullanılabileceğini umuyor.

Bazı genlerdeki mutasyonlar, sendrom dışı sağırlığa, yani başka klinik belirtiler olmaksızın kısmi veya tam işitme kaybına yol açabilir. Bu bozuklukların çoğu (yaklaşık %80'i) otozomal resesif olarak kalıtılır; yani cinsiyetten bağımsız olarak ve mevcutsa, hasarlı genin işlevini tek bir sağlıklı genle telafi etme yeteneğiyle (bu, tek böbrekle yaşamaya benzer).

Sendrom dışı sağırlık türlerinin belirli isimleri yoktur, ancak keşfedildikleri sıraya göre numaralandırılırlar. Her biri tek bir genle ilişkilidir.

Özellikle otozomal resesif tip 9 sağırlık, otoferlin protein genindeki bir mutasyonla ilişkilidir ( OTOF , Şekil 1, bkz. otoferlin ). Bu genin adı ve tanımı, klasik yöntemler kullanılarak keşfedilmiş olmasından kaynaklanmaktadır; kalıtsal sağırlık vakalarıyla ilişkili bir lokus için hedefli bir arama. Gen, tüm genom araştırmalarının icadından önce keşfedildiği için "şanslıydı"; bu nedenle, tüm genom okunarak bir gene atanan bilgilendirici olmayan harf ve sayılardan oluşan bir isme değil, mutasyonunun neden olduğu hastalığın klinik görünümünü yansıtan güzel bir isme sahiptir. Dolayısıyla, otozomal resesif tip 9 sağırlık, genetik bağlantısı bağlamında da dahil olmak üzere, uzun zamandır bilinmektedir.

Otoferlin, nörotransmitterleri depolayan zar veziküllerinin hücre zarıyla kaynaşmasını sağlayan geniş bir protein ailesine aittir. Normal işlevi, iç kulaktaki kokleanın alışılmadık sinapslarının işleyişi için gereklidir.

Corti organında , işitme sinir lifleri ses titreşimlerini doğrudan algılamaz. Bu işlev, ses dalgasına tepki olarak titreşen ve buna bir elektrik sinyaliyle yanıt veren tüy hücreleri tarafından gerçekleştirilir (Şekil 2). Ancak, tüy hücreleri ile işitme sinir lifleri arasında doğrudan bir elektriksel temas yoktur. Bu nedenle, uyarım, tüy hücreleri tarafından membran keseciklerinde önceden depolanan nörotransmitter glutamat aracılığıyla iletilir. Otoferlin, tüy hücreleri elektriksel olarak uyarıldığında veziküllerin zamanında "açılması" ve glutamat'ın sinaptik aralığa salınması için gereklidir; glutamat, işitme sinir liflerindeki reseptörler tarafından algılanır (Şekil 3).

Otoferlin genindeki bir mutasyon, protein inaktivasyonuna ve tüy hücrelerinin nörotransmitter salgılayamamasına yol açar. Bu nedenle hastalık klinik olarak işitsel nöropati olarak kendini gösterir. Enstrümantal çalışmalar, tüy hücrelerinin canlılığını göstermektedir: sese yanıt olarak elektriksel potansiyel üretmeye devam ederler ve titreşimleri kokleadan gelen ses olarak algılanabilir ( otoakustik emisyonlar ). Ancak, beyin sapındaki işitsel uyarılmış potansiyelleri ölçme girişimleri, işitme sinirinden gelen sinyalin beyne hiç ulaşmadığını veya önemli ölçüde zayıfladığını ortaya koymaktadır (ikinci durumda, hasta işitme kaybını sürdürür; kulak kepçesinde bir çığlık duyabilir).

Bu kalıtsal sağırlık türünde tüm iç kulak yapılarının esasen sağlam olduğu ve normal otoferlin geninin kıl hücrelerine iletilmesinin, işlevsel bir protein sentezlemesi için yeterli olduğu ortaya çıktı. Bu protein daha sonra veziküllerin zarla kaynaşmasını sağlayacak, sinaptik aralık sese yanıt olarak nörotransmitter ile dolacak ve hasta işitme duyusunu yeniden kazanacaktır.

Bu manipülasyon, adeno -ilişkili virüs sayesinde sadece zigotta değil, halihazırda oluşmuş bir organizmada da gerçekleştirilebilir. Etki prensibi Sputnik V aşısına benzer: aşı adenovirüsü, kas hücrelerinin virüsün S-proteinini sentezlemesine "neden olur" ve normal otoferlin genini içeren adeno-ilişkili virüs, saç hücrelerinin normal otoferlin sentezlemesine "neden olur".

Elbette, böyle bir adenovirüs içeren bir enjeksiyon deltoid kasına değil, iç kulağın kokleasına yapılmalıdır. Neyse ki, KBB doktorları bu işlemi nispeten güvenli bir şekilde gerçekleştirebilirler; iç kulağa cerrahi erişim, çok sayıda koklear implant prosedürüyle geliştirilmiştir. Kokleanın kendisi kemikli bir yapı olduğundan, iğne yuvarlak pencere zarından geçirilir.

İç kulağın kokleasının (dış duvarları kemik dokusundan oluşur) yumuşak zarlarla kaplı iki penceresi olduğunu hatırlatayım. Oval pencere, sesi mekanik olarak kokleaya ileten orta kulak kemiklerinden biri olan üzengi kemiği tarafından sıkıştırılır. Bu nedenle, oval pencere zarından enjeksiyon yapmak imkansızdır.

Ancak, ek kemiklerden arındırılmış yuvarlak bir pencere de var. Onu kaplayan zar, kokleayı dolduran sıvı için serbest alan sağlamak üzere tasarlanmıştır. Sonuçta, herhangi bir sıvı gibi sıkıştırılamaz ve serbest zar olmadan yumuşak sesleri duyamazdık ve ilk yüksek ses, su darbesi nedeniyle kokleayı tahrip ederdi.

Yuvarlak pencere zarı bu amaç için geliştirildi. Ancak, gördüğümüz gibi, enjeksiyon için de kullanışlıydı...

Normal otoferlin genini taşıyan adeno-ilişkili bir virüs 2024 yılında geliştirildi. Daha sonra 1 ila 11 yaş arası altı hastaya kadar olmak üzere birkaç çocuk üzerinde test edildi. Tedavi, hastaların normal bir sohbet seviyesinde iletişim kurabilmelerini sağladı; bu da başlı başına bir başarı! Ancak bu yaş grubu klinik bir çalışma için çok dardı. "Tedavi edici" virüsün ergenlerde mi yoksa bebeklerde mi işe yarayacağını bilmiyorduk; ancak hastalar bu yaşta da bir odyologla görüşebilirler.

Normal otoferlin genini taşıyan adeno-ilişkili bir virüsle gen tedavisinin ilk tam ölçekli klinik denemesi üzerine bir makale yakın zamanda Nature Medicine dergisinde yayınlandı. "Tam ölçekli" burada göreceli bir terim. Söz konusu bozukluk, diğer birçok genetik hastalık gibi yetim bir hastalıktır. Bu nedenle, çalışmaya yalnızca 10 hasta ve 13 kulak dahil edilmiştir. Peki bu tutarsızlık neden? Gerçek şu ki, çoğu hasta yalnızca bir kulağına, yalnızca birkaçı ise her iki kulağına enjeksiyon almaktadır. Bu, hastanın bir miktar işitme kaybı varsa komplikasyon riskini azaltır.

Çalışma ayrıca karşılaştırmalı değildi; kontrol grubu yoktu. Müdahalenin kendine özgü yapısı göz önüne alındığında, bu haklı bir gerekçedir: Kokleaya plasebo enjeksiyonu, hasta için faydalarına kıyasla kabul edilemez derecede yüksek riskler oluşturacaktı. Ancak bu, bebeklerden ergenlere kadar tüm pediatrik hasta yelpazesini kapsayan ilk çalışmadır.

"Ortalama hastane sıcaklığını", yani tüm hastaların ortalama değerlerini ele alırsak, oldukça cesaret verici bir tablo ortaya çıkıyor. Tedaviden önce hastalar ortalama olarak sadece 106 desibelden başlayan sesler duyuyorlardı; bu da bir matkap veya uçak motoruyla aynı seviyede. Tedavinin sonunda ise hastalar ortalama olarak 52 desibelden başlayan sesler duyuyorlardı; bu da yüksek sesli bir konuşma veya elektrikli süpürgeyle aynı seviyede. Yani, bu tedaviden sonra neredeyse ortalama bir çocukla sohbet etmek mümkün oldu.

Ne yazık ki, başarı hastalar arasında farklılık gösterdi. Yedi yaşında bir kız çocuğu en iyi sonucu aldı ve tedaviye neredeyse tamamen işitme kaybıyla yanıt verdi. Genel olarak, etki 5-8 yaş grubunda en yüksekti. Ergenler ve 1-2 yaş arası çocuklar daha az iyi yanıt verdi. Küçük çocuklar araştırmacılar için özellikle zorlayıcıydı: Erken çocukluk döneminde vücudun telafi kapasitesinin neredeyse sınırsız olduğuna genel olarak inanılır. Araştırmacılar, enjekte edilen sıvı hacminin bebek kokleasına hidrolik hasar vermesi de dahil olmak üzere çeşitli hipotezleri test ettiler, ancak tatmin edici bir açıklama bulamadılar.

Tedavi sırasında veya sonrasındaki altı ay boyunca ciddi bir yan etki gözlenmedi. Hafif yan etkiler arasında kandaki nötrofil seviyelerinde bir düşüş gözlendi, ancak bu bir laboratuvar testi olarak kaldı ve genç hastaların yaşamlarını önemli ölçüde etkilemedi.

Tedavinin etkisi göreceliydi, ancak bizzat kendisi bile önemli bir atılımı temsil ediyor. Bu, koklear yapılar için gen terapisinin etkililiğini ve güvenliğini gösteren ilk kanıt ve diğer sağırlık türleri için gelecekteki tedavilere doğru atılmış önemli bir adım. Makaleyi duyuran bir basın bülteninde araştırmacılar, bu bulguları daha yaygın kalıtsal sağırlık türlerini, örneğin GJB2 ve TMC1 genleriyle ilişkili olanları tedavi etmek için kullanabileceklerini umduklarını ifade ettiler. Araştırmacılara göre, şimdiye kadar bu türleri yalnızca laboratuvar hayvanlarında tedavi etme girişimleri yapıldı, bu nedenle işitme cihazlarının yerini alacak özel yapım adeno ilişkili virüslerden bahsetmek için henüz çok erken. Ama kim bilir, belki yakında bu konuda da bir şeyler yazarlar...

Kaynak: Jieyu Qi, Liyan Zhang, Ling Lu, Fangzhi Tan, Cheng Cheng, Yicheng Lu, Wenxiu Dong, Yinyi Zhou, Xiaolong Fu, Lulu Jiang, Chang Tan, Shanzhong Zhang, Sijie Sun, Huaien Song, Maoli Duan, Dingjun Zha, Yu Sun, Xia Gao, Lei Xu, Fan-Gang Zeng ve Renjie Chai. Otozomal resesif sağırlık için AAV gen terapisi 9: tek kollu bir deneme // Nature Medicine . 2025. DOI: 10.1038/s41591-025-03773-w.

Georgy Kurakin