Alzheimer hastalarının bağırsak florasının sıçanlara nakledilmesi, bu hastalarda hastalığın semptomlarının gelişmesine neden oldu.

Alzheimer hastalığı, yaşlılarda demansın en yaygın nedenidir. On yıllardır aktif olarak incelenmektedir, ancak bilim insanları nedenlerini hâlâ anlayamamıştır. Başka bir nörodejeneratif hastalık olan Parkinson üzerine yapılan son çalışmalar, bağırsak mikrobiyotasının hastalığın patogenezinde rol oynayabileceğini göstermiştir. Araştırmacılar, Alzheimer hastalarından aldıkları bağırsak mikrobiyotasını sıçanlara naklettiler ve alıcı sıçanlar bu nörodejeneratif hastalığın tipik belirtilerini gösterdi: hafıza bozukluğu ve yavaşlamış nöron oluşumu. Ayrıca, Parkinson hastalığı üzerine yapılan çalışmalarda olduğu gibi, sülfat indirgeyici bakteri Desulfovibrio da mevcuttu. Yazarlar henüz bu bakterilerin rolünü veya ne ölçüde rol oynadıklarını bilmiyorlar; bu konu daha ileri araştırmaların konusu.

Alzheimer hastalığı yaşlılıkta görülen en yaygın demans nedenidir. Tahminler, 65 yaş üstü kişilerin %7-10'unun demans hastası olduğunu (S. Gale vd., 2018. Demans ) ve Dünya Sağlık Örgütü'ne göre bu vakaların %60-70'inin Alzheimer hastalığından kaynaklandığını göstermektedir. Bu kuru rakamlar, her yıl dünya çapında binlerce insanı etkileyen yıkıcı ve korkunç semptomları gizlemektedir. Kişi ilk başta hafızasının zayıf olduğundan şikayet eder, ardından yol işaretlerini karıştırdığı için araba kullanma yeteneğini kaybeder, daha sonra aile üyelerini ve evin yolunu tanıma yeteneğini kaybeder. Son olarak, yıllarca süren hastalıktan sonra, şiddetli demans durumunda ve gerçeklikle tamamen bağını kaybederek bulaşıcı komplikasyonlardan ölür.

Alzheimer hastalığının en korkutucu yanı kaçınılmazlığıdır. Bazı ilaçlar bilişsel işlevlerde kısa vadeli iyileşmeler sağlayabilir, ancak nihayetinde nöron kaybına yol açan nöron ölüm sürecini durduramazlar. Bu süreci yavaşlatmak için hastalığın patogenezini, yani nöron ölümüne yol açan biyolojik mekanizmayı anlamak gerekir. Ancak bu henüz netlik kazanmamıştır.

Alzheimer hastalığı sırasında beyinde anormal APP (amiloid öncü proteini) "yumakları" oluştuğu uzun zamandır bilinmektedir. Bu birikimlere amiloid denir ve daha önce hastalığın tetikleyicisi oldukları düşünülüyordu. Ancak, çok sayıda araştırmada sistematik tahrifatlar keşfedildikten sonra "amiloid" hipotezi ciddi şekilde çürütüldü (" Alzheimer hastalığının gelişim mekanizması hakkındaki makalelerde keşfedilen sistematik tahrifatlar ", Elements, 17 Eylül 2022). Dahası, amiloid oluşumunu biyokimyasal olarak engelleme girişimleri şimdiye kadar başarısız oldu; antikor blokajı ise başarısız oldu. Bu, amiloidin kendisinin tetikleyici olmadığını gösteriyor. Peki ya amiloid değilse, o zaman ne?

Diğer nörodejeneratif hastalıkların patogenezine ilişkin veriler ve amiloidin tam olarak nasıl yayıldığı ve nerede meydana gelebileceğine ilişkin deneysel veriler ilginç içgörüler sağlayabilir.

Farelerin bağırsak zarlarına amiloid enjekte edilen önceki bir deney, amiloidin bağırsaklardan beyne, büyük olasılıkla gastrointestinal sistemi kapsamlı bir şekilde innerve eden vagus siniri aracılığıyla gidebildiğini gösterdi ( Fareler Alzheimer hastalığına bağırsaklar yoluyla yakalandı , Elements, 24 Temmuz 2020). Dahası, fareler davranış testlerinde hafıza sorunları gösterdi; bu bulgu, insanlardaki Alzheimer hastalığını açıkça anımsatıyor. Sorun, amiloidin gerçek hastalara, özellikle de bağırsaklara enjekte edilmemesidir. Dolayısıyla, soru şu: Amiloid bağırsaklar yoluyla beyne ulaşıyorsa, oraya nasıl ulaşıyor?

İlgili bir hastalık bu gizemi aydınlatabilir. Parkinson hastalığında amiloid beyinde de oluşur, ancak farklı bir protein olan alfa-sinüklein ( aSyn ) içerir. Yakın zamanda yapılan bir deney, bu durumda sürecin bağırsaklarda da başlayabileceğini ve belirli bir sorumlusunun olduğunu göstermiştir: Desulfovibrio cinsi sülfat indirgeyici bakteriler (Şekil 1). Bir grup Fin araştırmacı, bu cinsin temsilcilerini Parkinson hastalarından ve sağlıklı gönüllülerden izole etti ve ardından bu bakterileri minik nematod Caenorhabditis elegans'a "besledi" ( "Bağırsak sülfat indirgeyici bakteriler, Parkinson hastalığını insanlardan nematodlara bulaştırabilir ", Elements, 2 Haziran 2023). Parkinson hastalarından bakteri alan nematodlar, baş ucunda (beyinde olmasa da) artan amiloid birikimi ve erken ölüm oranı gösterdi. Ne yazık ki, nematodlarda hareket bozuklukları düzgün bir şekilde izlenemediğinden, yazarlar deneyi bir memelide, bir farede tekrarlamayı planladılar. Ortak yazar Per-Erik Saris, yazarın sorularına yanıt olarak , "Fareler gibi, Parkinson hastalığının insanlara daha çok benzeyen başka hayvan modelleri de var," diye belirtti. " Solucanda alfa-sinüklein agregasyonunu indükleyen ajanlar, fare modelinde de alfa-sinüklein agregasyonunu sürekli olarak indükler. Parkinson hastalarından alınan Desulfovibrio suşlarının model farelere verilmesinin etkilerini analiz etmek için deneylere devam ediyoruz."

Saris'in grubu Parkinson hastalığının patogenezini incelemek için benzer bir deney planlarken, Alzheimer hastalığı üzerine benzer bir çalışmayı anlatan bir makale Brain dergisinde yayınlandı - bu sefer fareler üzerinde değil, sıçanlar üzerinde. Saris'in grubunun aksine, yazarlar Alzheimer hastalarından belirli suşları izole etmediler, sadece tüm bağırsak mikrobiyotasını sıçanlara naklettiler (kendilerini bir antibiyotik kokteyliyle öldürdükten sonra). Etkilenen sıçanlarda nörolojik bozukluklar gelişti - nörogenez, yani yeni nöronların oluşumu hücresel düzeyde yavaşladı ve davranış testlerinde hafıza sorunları göstermeye başladılar.

Sıçanlar çeşitli tasarımlara sahip labirentlerde gezinmeye zorlandı ve yeni nesneleri ve yerleri tanımaları öğretildi. Koşma ve yüzme yetenekleri bozulmamış olsa da, yeni yerleri ve nesneleri hatırlamakta açıkça zorlanmaya başladılar. Sıçanların, hafızadan sorumlu ve insanlarda Alzheimer hastalığından etkilenen beyin bölgesi olan hipokampüslerinde hasar oluşmuş gibi görünüyordu (Şekil 2).

Ve en ilginci, çalışmaya katılan Alzheimer hastalarının mikroflorasında Desulfovibrio bakterisi oranının yüksek olmasıydı. Bunlar, benzer bir deneyde nematodlarda "Parkinson hastalığına" neden olan bakterilerle aynıydı.

"Gelecekten Misafir" filmindeki biyorobot Werther'in de dediği gibi, " Bu giderek ilginçleşiyor ." Sülfat indirgeyici vibrioların, farklı klinik tablo ve lezyonlara sahip, ancak ortak bir patogeneze sahip iki nörodejeneratif hastalığın patogenezinde rol oynayabileceği ortaya çıktı. Nörodejeneratif hastalıkların evrensel bir "nedeni" olabilirler mi?

Bu tamamen mümkün, ancak tartışılan makaledeki sıçanlara tüm mikrobiyotanın nakledildiği ve içindeki birçok mikrobiyal türden hangisinin sıçanlardaki semptomlardan sorumlu olduğunu kesin olarak bilmediğimiz unutulmamalıdır. Bu özellikle hastaların başka mikrobiyota değişiklikleri de sergilemesi nedeniyle doğrudur; özellikle, daha önce yaşlılıkta iyi sağlıkla ilişkilendirilen Coprococcus cinsinin bakterilerinin oranında azalma (Şekil 3; T. Ghosh ve ark., 2022. Sağlıklı yaşlanmanın bir modülatörü olarak bağırsak mikrobiyomu ). Bu nedenle, Desulfovibrio'nun mu suçlandığı yoksa sıçanlarda sadece Coprococcus bakterilerinin mi eksik olduğu sorusunu cevaplamak zordur. Üçüncü bir olasılık veya hatta farklı bakterilerden gelen farklı etkilerin bir kombinasyonu da mümkündür.

Yani Alzheimer hastalığını antibiyotiklerle tedavi etmekten hâlâ çok uzağız; şüphelilerin yelpazesi çok geniş.

Kaynak: Stefanie Grabrucker, Moira Marizzoni, Edina Silajdžić, Nicola Lopizzo, Elisa Mombelli, Sarah Nicolas, Sebastian Dohm-Hansen, Catia Scassellati, Davide Vito Moretti, Melissa Rosa, Karina Hoffmann, John F. Cryan, Olivia F. O'Leary, Jane A. English, Aonghus Lavelle, Cora O'Neill, Sandrine Thuret, Annamaria Cattaneo, Yvonne M. Nolan. Alzheimer hastalarından alınan mikrobiyota, biliş ve hipokampal nörojenezde eksikliklere neden olur // Beyin . 2023. DOI: 10.1093/brain/awad303.

Georgy Kurakin