Nowe wskazówki z badań MIT: Dieta wysokotłuszczowa grozi dysfunkcją metaboliczną komórek

Spożywanie diety wysokotłuszczowej od dawna wiąże się z wieloma problemami zdrowotnymi, nie tylko przybieraniem na wadze, ale także zwiększonym ryzykiem cukrzycy i innych chorób przewlekłych. Na poziomie komórkowym organizm przechodzi setki zmian w odpowiedzi na dietę wysokotłuszczową. Naukowcy z Massachusetts Institute of Technology (MIT) opisali teraz niektóre z tych zmian, skupiając się na dysregulacji enzymów metabolicznych, która jest ściśle związana z przybieraniem na wadze .

Badanie przeprowadzone na modelach mysich wykazało, że dieta wysokotłuszczowa wpływa na setki enzymów zaangażowanych w metabolizm cukru, lipidów i białek. Te zaburzenia metaboliczne prowadzą do zwiększonej insulinooporności i gromadzenia się szkodliwych cząsteczek znanych jako reaktywne formy tlenu (ROS). Co ciekawe, efekty te były bardziej widoczne u myszy płci męskiej niż u myszy płci żeńskiej . Naukowcy wykazali również, że większość tych uszkodzeń można odwrócić, podając zwierzętom przeciwutleniacz wraz z dietą wysokotłuszczową.

„ W warunkach stresu metabolicznego enzymy mogą być poddane wpływowi, aby wytworzyć bardziej szkodliwy stan niż ten, w którym były na początku ” — powiedziała Tigist Tamir, była postdoktorantka MIT i główna autorka nowego badania opublikowanego w Molecular Cell . „ To, co pokazaliśmy w badaniu antyoksydacyjnym, to to, że można przywrócić je do innego, mniej dysfunkcyjnego stanu ”. Profesor Forest White z Instytutu Kocha na MIT, jest starszym autorem artykułu.

W poprzednich badaniach laboratorium White'a już zaobserwowało, że dieta wysokotłuszczowa stymuluje komórki do aktywacji wielu takich samych ścieżek sygnałowych, jak przewlekły stres. W nowym badaniu naukowcy chcieli zagłębić się w rolę fosforylacji enzymów w tych reakcjach .

Fosforylacja, czyli dodanie grupy fosforanowej, jest kluczowym procesem, który może włączać i wyłączać aktywność enzymu . Ten mechanizm, kontrolowany przez specyficzne enzymy zwane kinazami, pozwala komórkom szybko reagować na warunki środowiskowe poprzez precyzyjne dostrajanie aktywności enzymów już w nich obecnych . Wiadomo, że liczne enzymy biorące udział w metabolizmie — procesie przekształcania pożywienia w elementy budulcowe kluczowych cząsteczek, takich jak białka, lipidy i kwasy nukleinowe — ulegają fosforylacji.

Analiza baz danych fosforylowanych ludzkich enzymów, ze szczególnym uwzględnieniem tych zaangażowanych w metabolizm, wykazała, że ​​wiele z nich należy do klasy oksydoreduktaz, które przenoszą elektrony z jednej cząsteczki do drugiej. Enzymy te są niezbędne do reakcji metabolicznych, takich jak glikoliza, proces rozkładania glukozy do pirogronianu. Spośród setek zidentyfikowanych enzymów wyróżnia się IDH1, uczestniczący w rozkładzie cukrów w celu wytworzenia energii, oraz AKR1C1, wymagany do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Odkryto również, że wiele fosforylowanych enzymów jest ważnych dla zarządzania reaktywnymi formami tlenu (ROS), które są niezbędne do wielu funkcji komórkowych, ale potencjalnie szkodliwe, jeśli gromadzą się w nadmiarze .

Fosforylacja tych enzymów może zwiększać lub zmniejszać ich aktywność, ponieważ współpracują one ze sobą, aby reagować na spożycie pokarmu. Większość enzymów metabolicznych zidentyfikowanych w tym badaniu jest fosforylowana w miejscach w regionach enzymu, które są ważne dla wiązania się z cząsteczkami, na które działają, lub dla tworzenia dimerów — par białek, które łączą się ze sobą, aby utworzyć funkcjonalny enzym.

„ Praca Tigista jednoznacznie wykazała znaczenie fosforylacji w kontrolowaniu przepływu przez sieci metaboliczne. To fundamentalne zrozumienie, które wynika z jego badań nad systemami, i jest to coś, czego nie można klasycznie ująć w podręcznikach biochemii ” — powiedział White .

Aby zbadać te efekty na modelu zwierzęcym, naukowcy porównali dwie grupy myszy : jedną karmioną dietą wysokotłuszczową, a drugą dietą normalną. Odkryli, że ogólnie fosforylacja enzymów metabolicznych doprowadziła do stanu dysfunkcyjnego, w którym komórki znajdowały się w nierównowadze redoks, produkując więcej reaktywnych form tlenu, niż mogły zneutralizować. U tych myszy zaobserwowano również przyrost masy ciała i rozwinęła się insulinooporność.

„ W kontekście długotrwałej diety wysokotłuszczowej obserwujemy stopniowe odchodzenie od homeostazy redoks w kierunku środowiska bardziej podatnego na choroby ” – powiedział White.

Efekty te były znacznie bardziej widoczne u samców myszy niż u samic myszy. W rzeczywistości samice były w stanie lepiej zrekompensować dietę wysokotłuszczową, aktywując szlaki metaboliczne zaangażowane w przetwarzanie i wykorzystywanie tłuszczu do innych celów.

„Jedną z rzeczy, których się dowiedzieliśmy, było to, że ogólny efekt systemowy tych zdarzeń fosforylacji doprowadził, zwłaszcza u samców, do zwiększonej nierównowagi w homeostazie redoks. Wyrażali znacznie więcej stresu i znacznie wyraźniejszy fenotyp dysfunkcji metabolicznej niż samice” – wyjaśnił Tamir .

Jednym z szczególnie obiecujących wyników było odkrycie, że podanie przeciwutleniacza o nazwie BHA myszom na diecie wysokotłuszczowej odwróciło wiele z tych efektów. U tych myszy zaobserwowano znaczący spadek przyrostu masy ciała i nie wystąpił stan przedcukrzycowy, w przeciwieństwie do innych myszy karmionych tą samą dietą. Leczenie przeciwutleniaczami wydaje się przywracać komórki do bardziej zrównoważonego stanu, z mniejszą ilością reaktywnych form tlenu. Ponadto enzymy metaboliczne wykazały ogólnoustrojową odbudowę i zmieniony status fosforylacji u tych myszy.

„ Oni są wiele zaburzeń metabolicznych, ale jeśli dodatkowo podasz im coś, co im przeciwdziała, to mają wystarczające rezerwy, aby utrzymać jakąś normalność. „ , podsumował Tamir . „ Badanie sugeruje, że w komórkach zachodzi coś biochemicznego, co powoduje, że przechodzą one w inny stan – nie normalny stan, po prostu inny stan, w którym obecnie, na poziomie tkanek i organizmu, myszy są zdrowsze ”.

W swoim nowym laboratorium na Uniwersytecie Karoliny Północnej w Chapel Hill dr Tamir planuje teraz zbadać, czy leczenie antyoksydacyjne może być skutecznym sposobem zapobiegania lub leczenia zaburzeń metabolicznych związanych z otyłością, a także kiedy jest optymalny moment na takie leczenie .

Badania były częściowo finansowane przez Burroughs Wellcome Fund, Narodowy Instytut Raka, Narodowe Instytuty Zdrowia, Centrum Ludwiga w MIT oraz Centrum Precyzyjnej Medycyny Onkologicznej MIT.

Obraz na okładce powstał przy wsparciu Gemini