Baby met uiterst zeldzame genetische ziekte krijgt ongekende gepersonaliseerde behandeling

Dit is het verhaal van een jongetje dat lijdt aan een ernstige en extreem zeldzame genetische ziekte en dat op de leeftijd van ongeveer 7 en 8 maanden baat had bij een gepersonaliseerde genoombewerkingsbehandeling. De bedoeling was om een ​​enkele letter (base) in het DNA te wijzigen om zo de afwijking die verantwoordelijk was voor deze pathologie te corrigeren.

De bijzonder veelbelovende voorlopige resultaten van deze innovatieve behandeling worden gerapporteerd in een artikel dat op 15 mei 2025 werd gepubliceerd in het Amerikaanse medische weekblad The New England Journal of Medicine (NEJM) . Deze publicatie is een belangrijke stap in de ontwikkeling van gepersonaliseerde therapieën voor zeldzame en uiterst zeldzame aangeboren stofwisselingsafwijkingen.

Het kind heeft de neonatale vorm van een ziekte die carbamoylfosfaat-synthetase 1 (CPS1)-deficiëntie wordt genoemd. Deze zeldzame pathologie is een aangeboren stofwisselingsziekte, gekenmerkt door een enzymatische disfunctie die het celmetabolisme verstoort.

De incidentie van CPS1-deficiëntie wordt geschat op 1 geval per 800.000 tot 1,3 miljoen geboorten. Deze ziekte is dodelijk voor ongeveer de helft van de baby's in de eerste levensmaanden. Het wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor CPS1, een enzym dat voorkomt in levercellen. Meer specifiek bevindt het zich in hepatocyten in de mitochondriën, de organellen die de energie leveren die nodig is voor celactiviteit.

Een tekort aan CPS1 verstoort de ureumcyclus, een reeks biochemische reacties waarbij ammoniak, een product van eiwitafbraak, wordt omgezet in ureum, dat via de urine wordt uitgescheiden.

Deze ziekte uit zich meestal in een zeer hoog ammoniakgehalte in het bloed. Massale hyperammoniëmie openbaart zich meestal binnen 24 tot 48 uur na de geboorte. Het is giftig voor de hersenen en kan, zonder snelle behandeling, leiden tot coma of zelfs de dood.

De behandelingsmogelijkheden zijn beperkt: dialyse om het ammoniakgehalte in het plasma te verlagen, toediening van een stikstofbindend medicijn, een eiwitarm dieet en later een levertransplantatie. Toch is de neurologische prognose vaak slecht.

Een snelle analyse van het genoom van het kind bracht een puntmutatie aan het licht, van vaderlijke oorsprong, in het CPS1-gen, die correspondeerde met één enkele foutieve letter. Om dit probleem te verhelpen, gebruikte het team van Kiran Musunuru en Rebecca Ahrens-Nicklas van het kinderziekenhuis van Philadelphia een strategie genaamd base editing . Bij dit werk is samengewerkt met diverse academische en industriële partners, waaronder het Innovative Genomics Institute van de University of California in Berkeley, het Massachusetts General Hospital–Harvard Medical School (Boston), de bedrijven Aldevron (Fargo, North Dakota) en Acuitas Therapeutics (Vancouver, Canada).

Met deze techniek kan een enkele letter (of base) in het DNA van een levende cel worden gewijzigd, zonder dat de dubbele helix wordt doorgeknipt. Het corrigeert zeer gericht en nauwkeurig de mutatie die verantwoordelijk is voor de onderbreking van de eiwitsynthese. Zodra de genetische sequentie is hersteld, kan de cel weer een volledig, functioneel eiwit produceren.

Even een korte herinnering: het DNA-alfabet is gebaseerd op vier basen: A (adenine), T (thymine), C (cytosine) en G (guanine). Deze basen vormen paren: A met T, C met G. Elk paar vormt een 'sport' van de spiraalvormige ladder die het DNA-molecuul vormt.

De onderzoekers gebruikten een adeninebase-editor, een hulpmiddel dat direct op de plek van de mutatie kan inwerken om de foute letter te corrigeren, zonder het DNA te knippen. Deze editor zorgt er specifiek voor dat een A–T (adenine-thymine) basenpaar uiteindelijk een G–C (guanine-cytosine) paar wordt.

Basisbewerking is een nauwkeurigere techniek dan de traditionele CRISPR–Cas9-bewerking, die vergelijkbaar is met een moleculaire schaar: het knipt DNA door voordat de cel de breuk herstelt. Deze bezuinigingen kunnen soms onvoorziene bijwerkingen veroorzaken, de zogenaamde ‘off-target-effecten’. Daarentegen werkt base editing als een 'precieze genetische gum': het verandert één enkele letter van het genoom zonder ooit de dubbele helix van het DNA door te knippen. Met andere woorden, het komt erop neer dat één enkele letter heel gericht herschreven moet worden om het basenpaar te corrigeren dat de mutatie draagt ​​die verantwoordelijk is voor de ziekte.

Deze baby droeg twee mutaties in het CPS1-gen, één van vaderlijke oorsprong, de andere van moederlijke oorsprong. De onderzoekers besloten de pathogene mutatie die ze van de vader hadden geërfd (een enkele A die vervangen was door een G) te corrigeren.

Dit base-editingsysteem maakt gebruik van een van CRISPR afgeleid enzym genaamd Cas9, gefuseerd aan een adenosine-deaminase, dat een defecte letter in het DNA chemisch kan modificeren. Om ervoor te zorgen dat dit hulpmiddel op de juiste plaats werkt, wordt het dankzij een tweede component naar de mutatie geleid: een gids-RNA, een klein fragment RNA dat wordt gebruikt om de mutatie heel gericht aan te pakken.

Het gids-RNA leidt Cas9 naar deze doelsequentie, die zich vlak bij een kort herkenningsmotief bevindt, genaamd PAM, dat essentieel is voor Cas9-binding. Zodra het hulpmiddel stevig aan het DNA is bevestigd, zorgt het voor de chemische omzetting van de slechte base naar de juiste. Adenosinedeaminase zet vervolgens de letter A (adenine) om in inosine, dat vervolgens door het celmechanisme wordt geïnterpreteerd als een G (guanine). Dit proces zet een A–T basenpaar om in een G–C paar.

Maar niet alle gids-RNA's zijn hetzelfde: je moet er een kiezen die het base-editing-gereedschap zo positioneert dat de adenosine-deaminase perfect gepositioneerd en georiënteerd is om de letter A om te zetten in een G, zodra het gereedschap stevig is bevestigd aan de doel-DNA-sequentie.

De onderzoekers testten ongeveer dertig gids-RNA's om te bepalen welke RNA's specifieke DNA-motieven het beste herkenden en Cas9 op de beste positie plaatsten. Een waar kunstwerk.

Er werden meerdere combinaties van base-editor en gids-RNA geconstrueerd en één voor één getest om de combinatie te identificeren die de mutatie het meest efficiënt en nauwkeurig corrigeert. Maar eenvoudig is het niet: voor deze testen zijn cellen nodig die de mutatie bij zich dragen, idealiter cellen van hetzelfde type als de cellen die door de ziekte zijn aangetast, in dit geval levercellen. Het kweken van dit type cellen in het laboratorium is echter vaak moeilijk. Bij bepaalde zeldzame ziekten kan het enkele maanden of zelfs een heel jaar duren voordat men over de cellen beschikt die nodig zijn om deze experimenten uit te voeren.

Om verschillende combinaties van hun base-editing-tool te testen, voegden de onderzoekers de gemuteerde versie van het CPS1-gen van de zuigeling toe aan het DNA van een menselijke levercellijn. De creatie van deze cellijn en de selectie van de beste adenine base editor–guide RNA combinatie werden in slechts twee maanden voltooid, een uitzonderlijk tijdsbestek.

Voordat de baby werd behandeld, voerden de onderzoekers preklinische studies uit op menselijke cellen, transgene muizen en apen. Uit dit onderzoek is gebleken dat de experimentele behandeling bij lage doses een effectieve correctie van de beoogde mutatie mogelijk maakt (tot 42% van de cellen in de lever van muizen gecorrigeerd), zonder significante klinische toxiciteit. Veiligheidsanalyses hebben geen off-target editing gedetecteerd in behandelde menselijke hepatocyten. Dankzij deze resultaten kon een aanvangsdosis worden bepaald die veilig wordt geacht voor de eerste toediening aan kinderen.

Er werd een aanvraag voor goedkeuring van deze experimentele behandeling ingediend bij de Food and Drug Administration (FDA), die een week later haar goedkeuring gaf.

Omdat ze verwachtten dat er een immuunreactie zou kunnen ontstaan ​​tegen het gehele CPS1-eiwit, dat het lichaam van de patiënt waarschijnlijk nooit zelf had aangemaakt, en dat er daardoor antilichamen zouden worden aangemaakt, besloten de artsen de baby een preventieve immunosuppressieve behandeling te geven (eerst sirolimus en vervolgens tacrolimus). Ze vermeden daarbij corticosteroïden, medicijnen die de ammoniakspiegel bij patiënten met CPS1-deficiëntie waarschijnlijk verhogen.

Terwijl het ammoniakniveau in het bloed gedurende de eerste 48 uur van het leven 1.000 micromol/l bedroeg, daalde dit na de eerste injectie met de base-editingbehandeling weer naar 23 micromol/l.

KJ, de initialen van de voornaam van de baby, inspireerden de onderzoekers om de baby "kayjayguran" te noemen. Deze naam verwijst naar het gids-RNA, ingekapseld in lipidenanodeeltjes. De adenine- base- editor (ABE) kreeg de naam "abengcemeran". De behandeling zelf wordt “k-abe” (kortweg) genoemd.

Op 25 februari 2025 werd de experimentele k-abe-behandeling intraveneus toegediend aan deze zuigeling van toen ongeveer 7 maanden oud, met een totale dosis van 0,1 mg RNA per kilogram lichaamsgewicht. Na deze injectie kan de inname van eiwitten in de voeding worden verhoogd, soms zelfs tot boven de aanbevelingen voor de chronologische leeftijd, aangezien het kind te vroeg is geboren (bij een zwangerschap van 35 weken).

Een tweede infusie met k-abe (0,3 mg RNA/kg) werd 22 dagen na de eerste toegediend, omdat de initiële biochemische correctie onvolledig werd geacht. Ondanks het optreden van twee virusinfecties (telkens met diarree en braken) kreeg het kind geen hyperammoniëmische crisis en kon het zijn eiwitdieet zonder onderbreking voortzetten. De daling van het ammoniakgehalte, gestabiliseerd op 13 micromol/L, wijst op een effectief herstel van de enzymatische activiteit.

Twee weken na de tweede infusie kon de dosis glycerolfenylbutyraat, een medicijn dat wordt gebruikt om hoge ammoniakniveaus te verlagen bij ureumcyclusstoornissen, met de helft worden verminderd, zonder noemenswaardige bijwerkingen. Het kind kwam aan in gewicht en zijn neurologische toestand bleef stabiel.

Hoewel de auteurs een stabilisatie van de klinische toestand van de zuigeling waarnamen, ligt de belangrijkste beperking van deze studie in de korte duur van de follow-up. Hierdoor is het niet mogelijk om de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn volledig te beoordelen en evenmin om de neurologische evolutie van het kind te voorspellen. Bovendien kon er geen direct bewijs worden verkregen voor gencorrectie in de lever, omdat een leverbiopsie, een invasieve procedure, te riskant was voor deze peuter.

Er zijn nog een aantal punten die nog opgehelderd moeten worden, waaronder de duur van het therapeutisch effect, het daadwerkelijke aandeel gemodificeerde levercellen en de mogelijke risico's van off-target-effecten of immuunreacties. Om deze vragen te kunnen beantwoorden, is een langdurige follow-up essentieel.

Voor de auteurs van het NEJM -artikel is het van cruciaal belang om minimaal invasieve methoden te ontwikkelen om het succes van de basisbewerkingsstrategie te verifiëren en zo de risico's die gepaard gaan met leverbiopsie te vermijden. Tot deze methoden kunnen bloedtesten behoren die gericht zijn op specifieke markers of diepgaande kwantitatieve analyses van metabolieten. Zij concluderen dat, hoewel deze behandeling is ontworpen voor een noodsituatie met betrekking tot een verwoestende stofwisselingsziekte bij pasgeborenen, zij verwachten dat "snelle inzet van gepersonaliseerde genbewerkingstherapieën binnenkort standaardpraktijk zal worden voor een groot aantal genetische ziekten."

Deze veelbelovende resultaten geven hoop, maar om een ​​betrouwbare en breed toepasbare therapie te worden, moet de techniek nog worden verbeterd, waarschuwen Andrea Gropman (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis) en Alexis Komor (University of California, San Diego) in een begeleidend redactioneel commentaar. Volgens hen "vereist de overgang van proof of concept naar standaardbehandeling streng ethisch en regelgevend toezicht. Voor patiënten met CPS1-deficiëntie en andere vergelijkbare uiterst zeldzame ziekten zijn deze resultaten een bron van hoop, maar vereisen ze desalniettemin validatie door een tweede patiënt, een derde patiënt, en nog meer patiënten te behandelen."

Eén ding is zeker voor Peter Marks, voormalig directeur van het Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) bij de FDA en ondertekenaar van een tweede redactioneel artikel in de NEJM over de voortgang in de ontwikkeling van therapieën die specifiek zijn ontworpen en ontwikkeld voor één patiënt ( N-of-1-therapie , in het Engels): "Meer dan 7.000 zeldzame ziekten treffen ongeveer 30 miljoen mensen in de Verenigde Staten en 300 miljoen wereldwijd. Hoewel niet al deze ziekten in aanmerking komen voor de huidige technologieën voor genoombewerking, zouden enkele honderden of zelfs duizenden daarvan daarvoor in aanmerking kunnen komen, met behulp van een base-editing-aanpak die vergelijkbaar is met die van het team van Kiran Musunuru .

Tijdens zijn negen jaar als voorzitter van CBER was Peter Marks een groot voorstander van onderzoek naar zeldzame ziekten en hield hij toezicht op de goedkeuring van 22 gentherapieën. Zijn onverwachte vertrek bij de FDA afgelopen maart wierp echter een schaduw over de toekomst van de regelgeving rond cel- en gentherapieën. Ondanks deze onzekerheid heeft hij nog steeds vertrouwen in de vooruitgang die wordt geboekt: "Hoewel er nog meer onderzoek nodig is om genbewerkingstechnieken reproduceerbaar toe te passen op andere weefsels dan de lever, worden er al vorderingen gemaakt met het toepassen ervan op het beenmerg, T-cellen en de hersenen."

De kleine KJ , het vierde kindje van Kyle en Nicole Muldoon , wordt op 1 juni tien maanden oud. Zijn ouders hadden nooit kunnen bedenken dat hun ernstig zieke kind de eerste patiënt ter wereld zou worden die baat zou hebben bij gepersonaliseerde basisbewerking, een innovatieve aanpak in een poging zijn gevreesde, uiterst zeldzame genetische ziekte te genezen.

Voor meer informatie: