Guarire con i propri geni: la rivoluzione silenziosa della terapia genica

Una terapia genica ha curato con successo un gruppo di nove bambini di età compresa tra 5 mesi e 9 anni, ripristinando la loro funzione immunitaria e prolungando la loro aspettativa di vita grazie a una terapia genica sperimentale. I bambini soffrivano di una malattia genetica estremamente rara e potenzialmente fatale: il deficit grave di adesione leucocitaria di tipo 1 (LAD-I), che colpisce una persona su un milione in tutto il mondo.

Tuttavia, nel mondo sono pochissimi gli studi sulla terapia genica, riconosce Julián Sevilla Navarro, ematologo presso l' Ospedale pediatrico universitario Niño Jesús e coordinatore in Spagna dello studio pubblicato la scorsa settimana su The New England Journal of Medicine .

La terapia genica sviluppata dai ricercatori del CIEMAT , CIBERER e IIS-FJD consiste nell'introdurre una copia funzionale del gene CD18 nelle cellule staminali per curare l'immunodeficienza LAD-I.

LAD-I impedisce ai globuli bianchi di raggiungere i siti di infezione a causa di una mutazione nel gene che codifica la proteina CD18, essenziale per il funzionamento del sistema immunitario. Senza questa proteina, i pazienti sono vulnerabili a gravi infezioni batteriche e fungine fin dai primi mesi di vita. Senza cure, la sopravvivenza oltre l'infanzia è rara.

La nuova terapia genica corregge questo difetto genetico utilizzando le cellule staminali del sangue del paziente stesso . Queste cellule vengono estratte, modificate in laboratorio utilizzando un vettore lentivirale che introduce una copia funzionale del gene CD18 e poi reiniettate per generare cellule immunitarie.

Dopo aver dimostrato la sua efficacia sugli animali, nel 2016 la tecnologia è stata concessa in licenza all'azienda Rocket Pharma , che ha promosso una sperimentazione clinica internazionale su nove pazienti, uno dei quali presso l'Ospedale Niño Jesús di Madrid. La terapia, effettuata presso centri negli Stati Uniti, nel Regno Unito e in Spagna, ha mostrato risultati positivi: tutti i pazienti trattati sono vivi e liberi da infezioni ricorrenti dopo un follow-up di 18-45 mesi.

A differenza dell'unica terapia attualmente disponibile, il trapianto di midollo osseo da un donatore compatibile, che comporta rischi come la malattia del trapianto contro l'ospite, questa terapia genica consente ai pazienti di essere i propri donatori, riducendo al minimo le complicazioni e gli effetti collaterali gravi.

Questi bambini non sono più definiti dalla loro diagnosi. "Crescono, imparano, giocano... proprio come qualsiasi altro bambino con un sistema immunitario sano", afferma Donald Kohn, ricercatore principale dello studio presso l'UCLA .

Ma se la terapia genica ottiene risultati così promettenti, perché sono così pochi gli studi su questa terapia in tutto il mondo?

"Sono in corso oltre 150 sperimentazioni cliniche sulla terapia genica, ma solo una manciata di terapie approvate", afferma Claire Booth, esperta di terapia genica e immunologia pediatrica presso l'University College di Londra .

Tuttavia, "negli ultimi due anni, i produttori commerciali hanno abbandonato sei terapie geniche per ragioni non mediche", aggiunge Booth, che è anche medico presso il Great Ormond Street Hospital di Londra e uno dei ricercatori dello studio pubblicato su New England. "Per raggiungere un accesso sostenibile e conveniente a terapie geniche in grado di cambiare la vita delle malattie ereditarie rare, è necessaria l'evoluzione."

Il problema della terapia genica è che si è sviluppata molto più lentamente di quanto vorremmo, afferma Julián Sevilla. «All'inizio del secolo aveva una pessima reputazione: negli anni '90, alcuni studi clinici provocarono casi di leucemia, che bloccarono ogni ricerca. Da allora è stato notevolmente migliorato. Dicevamo che non era mai stato fatto niente del genere, ma con il COVID abbiamo visto che quando ci sono soldi e interesse, i progressi si fanno in fretta.

Una volta superati questi problemi iniziali, la sostituzione dei vettori retrovirali con vettori lentivirali molto più sicuri rappresenta un approccio rivoluzionario. "Possiamo modificare le cellule del sangue per invertire una malattia genetica, il che è molto meno invasivo di un trapianto."

La terapia genica ha ottenuto nuovamente riconoscimenti grazie alla terapia con cellule CAR-T, che ha portato una svolta nel trattamento di alcuni tumori come la leucemia e il linfoma. Tuttavia, spiega Sevilla, le cellule CAR-T sono ancora le sorelle minori della terapia genica perché sono una modificazione dei linfociti. Hanno contribuito a dimostrare che la manipolazione genetica delle cellule non è fantascienza e che i risultati ottenuti sono molto buoni.

Booth sottolinea che sviluppare una terapia genica costa 5 miliardi di dollari (4,6 miliardi di euro), cinque volte di più rispetto alla commercializzazione di un farmaco tradizionale.

"Produrre un farmaco per una terapia avanzata è costoso", afferma Sevilla. Ad esempio, nel caso dell'emofilia, alcuni trattamenti costano due milioni di euro. Paragonato a un trapianto, sembra un prezzo esorbitante, ma la verità è che non disponiamo di studi chiari su quanto costi effettivamente un trapianto, compresi ricoveri ospedalieri e complicazioni.

Tuttavia, egli riconosce che uno degli argomenti contrari è che non possiamo garantire al 100% che il paziente sarà "guarito" a vita. "Sebbene abbiamo pazienti con più di 20 anni di follow-up che stanno bene, è necessario che dimostrino stabilità per 15 anni, cosa che non è mai stata richiesta, ad esempio, con i trapianti di midollo osseo."

Il potenziale della terapia genica è oggi particolarmente importante nel caso delle malattie rare, per le quali non esistono altre opzioni.

Sevilla sottolinea che inizialmente gli studi clinici, come quello pubblicato su "New England", venivano condotti su pazienti senza un donatore compatibile. "Ma una volta dimostrata la sua efficacia, dovrebbe essere competitiva anche con il trapianto. Il problema è che le agenzie regolatorie richiedono studi clinici randomizzati che confrontino la terapia genica e il trapianto, quando il trapianto non è mai stato sottoposto a quel tipo di confronto.

Sevilla sottolinea che esistono già alcuni studi, come quelli del dott. Kohn presso l'UCLA, che hanno dimostrato un miglioramento dei tassi di sopravvivenza a lungo termine con la terapia genica per le immunodeficienze, ma poiché si tratta di piccole serie, non riescono ad avere un impatto sufficiente.

Inoltre, aggiunge, poiché si tratta di malattie rare, le associazioni di pazienti sono molto piccole e hanno scarsa capacità di lobbying.

Per questo in Europa è nata l'iniziativa Agora , guidata dal Dott. Booth, che punta a recuperare i brevetti abbandonati dalle aziende affinché le cure possano continuare a essere sviluppate in ambito accademico.

AGORA è stata fondata nel settembre 2022 da circa 50 accademici, medici e associazioni di pazienti preoccupati per il disinvestimento dell'industria farmaceutica dalla terapia genica.

Sviluppare una terapia genica è un processo lungo.

Sevilla spiega che nel caso del deficit grave di adesione leucocitaria di tipo I o LAD-I, è stato avviato uno studio clinico, completato in nove anni, "mentre con l'anemia di Fanconi ce ne sono voluti venti". Su altre patologie, come la carenza di piruvato chinasi, lavoriamo da 15 anni e abbiamo curato quattro pazienti con ottimi risultati, ma siamo bloccati perché l'azienda non ha aperto la Fase II. A volte non si tratta di un problema scientifico, ma di una strategia aziendale .

Sebbene siano già stati osservati risultati trasformativi di alcune terapie geniche nei nostri pazienti, commenta Booth, alcune di queste terapie sono state rimosse dai programmi delle aziende oppure non sono state ottenute le licenze necessarie.

Sebbene queste terapie si siano dimostrate altamente efficaci nelle sperimentazioni cliniche, non sono realmente commercialmente valide. La popolazione di pazienti che riceve queste terapie per malattie rare e ultra-rare è molto piccola; In alcuni casi, forse 20 pazienti all'anno in tutto il mondo, riconosce il ricercatore britannico, afferma Both.

Sebbene siano pochi i casi di pazienti che hanno tratto beneficio dalla terapia genica, Seville è chiaro nel dire che la terapia genica è curativa. " Oserei dire che il nostro paziente è guarito ."