Ein einziges Medikament könnte eine nahezu universelle Therapie für eine seltene Krankheit sein

Eine internationale Studie unter Beteiligung des Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona, ​​die in „ Nature Structural & Molecular Biology “ veröffentlicht wurde, liefert den ersten Beweis dafür, dass ein einzelnes Medikament fast alle mutierten Versionen eines menschlichen Proteins stabilisieren kann, unabhängig davon, wo die Mutation auftritt.

Im Mittelpunkt der Arbeit steht der Vasopressin-V2-Rezeptor (V2R), ein Protein, das für die normale Nierenfunktion unerlässlich ist. Mutationen im Gen, das diesen Rezeptor kodiert, verhindern, dass Nierenzellen auf das Hormon Vasopressin reagieren. Dies führt zu nephrogenem Diabetes insipidus (NDI), einer seltenen Erkrankung, die etwa 1 von 25.000 Menschen betrifft. Betroffene leiden unter übermäßigem Durst und der Produktion großer Mengen verdünnten Urins.

Seltene Krankheiten betreffen weniger als einen von 2.000 Menschen, insgesamt sind es jedoch rund 300 Millionen Patienten weltweit. Die Entwicklung von Therapien verläuft für die Pharmaindustrie oft langsam und ist unattraktiv. Daher stellen Erkenntnisse wie diese einen vielversprechenden Schritt hin zu umfassenderen und wirksameren Behandlungen dar.

Das Wissenschaftlerteam erzeugte im Labor mehr als 7.000 mutierte V2R-Varianten. Anschließend untersuchten sie die Wirkung des Medikaments Tolvaptan, eines oral einzunehmenden Medikaments, das bereits für andere Nierenerkrankungen zugelassen ist. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Verbindung bei 87 % der untersuchten Mutationen den normalen Proteinspiegel wiederherstellen konnte, was darauf hindeutet, dass sie als „nahezu universelles“ pharmakologisches Chaperon fungiert.

„Tolvaptan stabilisiert den Rezeptor lange genug, damit er die zellulären Qualitätskontrollen passiert und die Zelloberfläche erreicht“, erklärt Taylor Mighell, Erstautor der Studie und Postdoktorand am CRG.

Die Entdeckung öffnet die Tür zu einer neuen Therapiestrategie für seltene Krankheiten: dem Übergang vom traditionellen Ansatz „ ein Medikament pro Mutation“ zu einem Modell „ein Medikament pro Protein“ .

Laut den Autoren könnte dieser Ansatz die Entwicklung von Behandlungen erheblich beschleunigen. Mehr als 40 % der seltenen Krankheiten sind auf Mutationen zurückzuführen, die Proteine ​​destabilisieren. Dies deutet darauf hin, dass dieser Mechanismus auch auf andere Pathologien ausgeweitet werden könnte.

Der V2R gehört zur großen Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), auf die etwa ein Drittel aller zugelassenen Medikamente abzielt. Viele fehlgefaltete GPCRs werden nicht nur mit seltenen Krankheiten, sondern auch mit häufigen Pathologien in Verbindung gebracht.

„Wenn sich dieses Verhalten bei anderen Mitgliedern der Rezeptorfamilie repliziert, könnten wir uns auf die Entwicklung allgemeiner pharmakologischer Chaperone zubewegen, von denen viel mehr Patienten profitieren würden“, sagt ICREA-Professor Ben Lehner, Gruppenleiter am Wellcome Sanger Institute (UK) und der CRG.

Für Francesc Palau, Forscher am CSIC und dem Krankenhaus Sant Joan de Déu , liefert die Studie „Ergebnisse, die von großer therapeutischer Relevanz sein könnten“. Im Gespräch mit SCM betont Palau, dass die Neupositionierung bereits zugelassener Medikamente „den Sprung in die klinische Praxis beschleunigt“ und dass in diesem Fall „die nahezu universelle Natur der Wirkung der innovativste Aspekt ist“.

Er weist jedoch darauf hin, dass dieser Ansatz in erster Linie auf Missense-Mutationen (Austausch einer Aminosäure durch eine andere) beschränkt sei und daher nicht alle genetischen Erkrankungen mit dieser Strategie behandelbar seien.