Melanom, işte hassas immüno-onkoloji: yeni öngörücü biyobelirteçler

Tümör mikroçevresinden değerli bilgiler elde edilebilir ve bu sayede hangi melanom hastalarının immünoterapi tedavilerinden fayda görebileceğini veya görmeyeceğini önceden bilebiliriz . 'Hassas immüno-onkoloji' kavramını bir adım öteye taşıyan iki çalışma, Melanoma Vakfı Başkanı ve Napoli'deki Pascale Enstitüsü Melanoma Onkolojisi, Onkolojik İmmünoterapi ve Yenilikçi Terapiler Birimi Direktörü Paolo Ascierto tarafından, şu anda Chicago'da devam eden Amerikan Klinik Onkoloji Derneği'nin (Asco) yıllık toplantısında sunuldu. Her iki çalışma da, tümör hücrelerinin büyümesine neden olan genetik bir mutasyonla karakterize bir melanom türü olan Braf mutasyonlu metastatik melanomlu hastalarda farklı tedavi dizilerinin etkinliğini değerlendirmek üzere tasarlanan Secombit klinik çalışmasının bir parçası olarak gerçekleştirildi.

Ascierto, "Çalışmada, hiperaktif geni 'kapatan' Braf inhibitörü ilaçların farklı dizileri ve bağışıklık hücrelerinin tümöre saldırmasını engelleyen 'freni' ortadan kaldıran ilaçlar olan immünoterapötikler test ediliyor" şeklinde açıklıyor. "Bu kombinasyonlar, Braf mutasyonlu melanomun tedavisinde devrim yaratarak, metastazlı hastalarda bile yüksek yanıt oranları ve uzun süreli klinik faydalar sağladı. Ancak, herkes bu kombinasyonlara yanıt vermiyor ve bunun nedenini anlamaya çalışıyoruz."

İlk çalışmada araştırmacılar, tümör mikroçevresindeki farklı hücre tiplerinin yerleşimini ve etkileşimlerini incelemeyi amaçlayan bir yöntem olan mekansal biyolojiye odaklandılar. Ascierto, “Tedavi öncesi 42 biyopsi üzerinde yaptığımız ileri analizler sonucunda 10 farklı bağışıklık hücresi popülasyonu ve 10 hücresel durum belirteci de dahil olmak üzere 15 hücre tipini tanımladık” diyor. "Bu nedenle 1.941 mekansal özelliği inceledik ve bunlar arasından tedavilere daha iyi yanıtla ilişkili olan, dolayısıyla daha fazla sağ kalım ve daha uzun süreli klinik fayda sağlayan başlıca özellikleri seçtik."

Özellikle araştırmacılar, bu karmaşık haritadan, tümör hücrelerinin mikroçevreyle etkileşime girdiğinde, belirli mekansal koordinatları takip ederek, kombine tedaviye daha kötü yanıt oranlarının kaydedildiğini gösterdiler. Tümör hücreleri ile bağışıklık sisteminin belirli hücreleri arasında, özellikle de belirli koordinatlarda, daha fazla etkileşim olduğunda, tedaviye yanıt daha iyi oluyor. Ascierto, “Çalışmamız, tedavilerin kişiselleştirilmesinde mekansal biyolojinin önemini vurguluyor” yorumunu yapıyor. “Bu yaklaşım, özellikle melanomda kişiselleştirilmiş tıbbın ilerletilmesi ve hem immünoterapide hem de hedefli tedavide klinik sonuçların iyileştirilmesi için umut verici bir yol sunuyor.”

İkinci çalışmada araştırmacılar, hematolojik tümörlerin iyi bilinen bir biyobelirtecine, timidin kinaz 1'e (TK1) odaklandılar. DNA sentezi ve onarımında temel rol oynayan, kanda konsantrasyonunun artması tümörlerde olduğu gibi daha yüksek hücresel çoğalma aktivitesine işaret edebilen bir enzimdir. Ascierto, “Metastatik melanomda TK1 üzerinde yürütülen ilk yeni çalışmada, 81 hastayı analiz ettik: 40'ında yüksek TK seviyesi ve 41'inde aynı enzimin düşük seviyesi vardı” diye açıklıyor. "Sonuçlar iki grup arasında prognozda belirgin bir fark olduğunu gösterdi." Ayrıntılı olarak; TK düzeyi yüksek olan hastalarda medyan 5 yıllık sağ kalım süresi daha düşük olup 19 ay iken, TK düzeyi düşük olan hastalarda bu süreye henüz ulaşılamamıştır.

Ascierto, “Şaşırtıcı bir şekilde, TK-yüksek ve TK-düşük gruplar arasındaki sağkalım farkı, ‘sandviç yaklaşımı’ uygulanan, yani önce Braf inhibitörleriyle, ardından immünoterapiyle ve hemen ardından Braf inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda istatistiksel olarak anlamlı değildi (%47'ye karşı %44)," diye açıklıyor. "Bu tedavi stratejisinin TK seviyelerinden bağımsız olarak çalıştığı açıktır."

Araştırmacılar, 5 yıllık genel sağ kalım oranına bakıldığında, yüksek ve düşük TK'li hastalar arasında belirgin bir fark buldular: Önce hedefli tedaviye başlayan hasta grubunda %20'ye karşı %60. Önce immünoterapötik tedavi uygulanan ve ardından Braf inhibitörleri uygulanan hastalar arasında da fark eşit derecede belirgindi (%38 yüksek TK'ya karşı %78). Sandviç yaklaşımıyla tedavi edilen hastalarda yüksek ve düşük serum TK düzeyleri arasındaki fark mevcuttu, ancak daha az belirgindi (%46'ya karşı %75). Ascierto, “Hassas immüno-onkoloji çağına girdik” diyor. “Çalışmaların sonuçları, tedavilerin yalnızca tümörün özelliklerine değil, aynı zamanda mikroçevre ve bağışıklık sistemine göre de seçilebileceğini doğruluyor. Bu, hastalara en etkili tedaviyi hemen verebilmek, ağır yan etkilere sahip gereksiz tedavilerden kaçınmak anlamına geliyor.”