Biyomedikal bilimci Hans Clevers: "Kolon kanseri olsaydım, kendi tümörümü büyütebilir, ilaçlarla test edebilir ve hangisinin onu ortadan kaldırdığını görebilirdim."

Bazı ilaçların geliştirilmesi bu on yılda bir dönüşüm geçirdi. Şimdiye kadar klinik öncesi çalışmalar çoğunlukla iki boyutlu hücre kültürlerine ve hayvan modellerine dayanıyordu ve bu modeller genellikle insan biyolojisini doğru bir şekilde taklit etmekte başarısız oluyordu. 2023'ten beri ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), kısmen organoidler sayesinde hayvan deneylerini zorunlu kılmıyor. Utrecht Üniversitesi'nde Moleküler Genetik Profesörü olan Profesör Hans Clevers (Eindhoven, Hollanda, 68 yaşında) yüzyılın başından beri organoidler üzerinde araştırmalar yapıyor. Geçtiğimiz hafta, Dr. Juan Abarca Uluslararası Tıp Bilimleri Ödülü olan ABARCA ÖDÜLÜ'ne layık görüldü. EL PAÍS ile Madrid'in merkezi bir yerinde bulunan bir otelde bir araya geldi.

Soru. Temel sorularla başlayalım: Organoid nedir?

Cevap: Adından da anlaşılacağı gibi, bir organa benzeyen bir şey. Gerçekten çok küçükler. Bunları bir kültür kabında kök hücrelerden oluşturuyoruz. Sürekli büyüyorlar, küçük parçalara bölünüyorlar, tekrar büyüyorlar, tekrar bölünüyorlar ve bir organın temel işlevlerini ve özelliklerini taklit ediyorlar. Örneğin, bir karaciğerden kök hücre çıkarırsam, karaciğerin temel işlevlerine sahip bir karaciğer organoidi oluştururum. Eğer bir akciğer olsaydı, akciğerin işlevlerine sahip olurdu.

S. Nasıl yaratılırlar?

R. Kök hücreleri, kendilerini rahat hissettikleri ve tam olarak gelişmeye başladıkları doğru ortama yerleştiriyoruz. Her doku için genellikle üç veya dört ek bileşene ihtiyacımız var. Örneğin, prostat için testosteron, meme dokusu için östrojen eklememiz gerekiyor. Bunu anladıktan sonra, işlem kolay: Biraz doku alıp küçük parçalara ayırıyorsunuz, üç boyutlu olacak şekilde bir jele yerleştiriyorsunuz ve ardından büyüme faktörlerini ekliyorsunuz; işte organoidi böyle oluşturuyorsunuz.

S. Tüm organların organoidleriyle mi çalışıyorsunuz?

R. Evet, onları ilk olarak bağırsakta, yani bağırsak mukozasının kendini en hızlı yenilediği yerde keşfettik. Her hafta, bağırsağın tüm iç kısmı kök hücrelerle değiştiriliyor. Hiperaktiviteleri nedeniyle onları çok özel bulduk. Bu bizi onları yetiştirmeye yöneltti ve böylece mini bağırsakları, yani bağırsak organoidlerini yarattık. Sonra, aslında koşullar üzerinde biraz deney yaparak herhangi bir organla bunu yapabileceğimizi fark ettik. Beyin, kalp kası, retina ve gözün arkası gibi kök hücre içermeyen dokular oldukları için yetiştiremediğimiz bazı organlar da var.

S. Diğer platformları, hayvanları ve hücre hatlarını kullanan birçok ilaç geliştirme adımı, bu insan organoid modelleriyle değiştirilebilir. Bu, hayvan deneylerinin sonu anlamına mı geliyor?

R. Bazı insanlar böyle düşünüyor. FDA [ABD Gıda ve İlaç Dairesi], Amerika Birleşik Devletleri'nde bunların kullanımının durdurulmasını, beş yıl içinde tüm ilaçların yaklaşık yarısını oluşturan büyük moleküllü ilaçların geliştirilmesinde hayvanların kullanılmasına izin verilmeyeceğini önerdi. Bence bu aşırı iyimser bir yaklaşım. Dahası, organoidlerin hem güçlü hem de zayıf noktası, çok basit olmalarıdır.

S. Etkileşimin tüm organizmada doğrulanması mümkün değildir.

R. Kesinlikle. Bir ilacın bağırsakta emilmesi, karaciğere ulaşması, modifiye edilmesi ve ardından beyne ulaşarak etkisini göstermesi gerekiyorsa, bunu nasıl modelleyebilirsiniz? Üç organoidle mi? Peki bunlar nasıl birbirine bağlı? Şaşırtıcı ve beklenmedik ilaç etkileri genellikle daha önce hiç gözlemlenmemiş organlarda ortaya çıkar. Organoidlerin daha spesifik ve daha güvenli olmamıza yardımcı olabileceğini düşünüyorum, ancak hayvanlardan tamamen kurtulabileceğimizi sanmıyorum.

S. Bu teknolojinin özellikle umut vadeden hastalıklar var mı?

C. Evet, kanser. Sağlıklı akciğer, karaciğer veya bağırsak dokusunu alıp CRISPR kullanarak kanserli dokuya dönüştürmemizi sağlayan çok sayıda çalışma devam ediyor. Organoidler tümörlerden, neredeyse tüm insan tümörlerinden oluşturulabilir. Bunlarla ilaçları test edebilir ve kişiselleştirilmiş tıpta kullanabiliriz. Eğer kolon kanseri olsaydım, kendi tümörümü büyütebilir, çeşitli kanser ilaçlarıyla test edebilir ve hangisinin tümör hücrelerini yok ettiğini görebilirdim. Bunu kistik fibrozda da kullanıyoruz . Hollanda'da yaklaşık 10 yıldır kullanıyoruz. Organoidler oluşturduk ve eğer iyi yanıt verirse hasta tedavi edilebiliyordu. Basit bir süreçti: eğer organoid işe yarayacağını gösteriyorsa, hastada işe yaradı.

S. Bu hastalık için rutin olarak kullanılıyor mu?

R. Evet. Hollanda'nın nüfusu yaklaşık 18 milyon, yani İspanya nüfusunun yaklaşık üçte biri. Kistik fibrozlu 1.500 hastamız var ve her yıl 50 yeni vaka doğuyor. Yani sayılar çok küçük. Ve bunlar sadece birkaç merkezde tedavi ediliyor, doktorlar oldukça uzmanlaşmış ve organoidleri anlıyor. Bu nedenle, her şeyi manuel olarak yapabildiğimiz için oldukça kolaydı. Aynısı kanser için de yapılabilir. Günümüzde bu süreç oldukça uzmanlaşmış personel tarafından manuel olarak gerçekleştiriliyor ve dört ila altı hafta sürebiliyor. Birçok şirket, prosedürün çok daha hızlı, küçük ölçekte ve sadece birkaç düğmeye basarak gerçekleştirilmesini sağlayan makineler ve cihazlar tasarlıyor, böylece herhangi bir teknisyen bunları standart bir laboratuvarda kullanabilir. Aradaki fark, kistik fibroz için alternatif olmamasıydı. Düzenleyici otoriteler için kolay bir karardı. Ancak kanser için halihazırda birçok gerçekten iyi tedavi mevcut. Yani daha iyi bir tedavi öneriyorsanız, bunu doğrulamanız gerekiyor. Ve bunun FDA, EMA [Avrupa İlaç Ajansı] ve doktorlar tarafından da kabul edilmesi gerekiyor. Yani çok fazla çalışma gerektiriyor. Sürekli bir süreç, ancak çok daha yavaş.

S. Hangi kanser türleri bu teknolojiden en çok faydalanabilir?

A. En yaygın kanserler akciğer, meme ve kolon kanseridir. Tüm bu kanserlerin yanı sıra karaciğer ve mide kanseri için de organoidler araştırılmaktadır.

S. Peki hastane pratiğine ulaşması için ne eksik?

C: Birinci basamak tedaviye, ikinci veya üçüncü basamak tedaviye yanıt vermediğinizde, doktorunuz genellikle başka yöntemlere başlamak için biraz serbestlik tanır. Bu durumlarda organoidler kullanılabilir.

S. Sizce bu yakın gelecekte gerçekleşecek mi?

R. Evet, ama birçok şirketin geliştirmekte olduğu makinelere ihtiyacımız var. Onlarla organoidler oluşturulabilir ve bunlara ilaç verilebilir. Örneğin, kolon kanseri için bir hastaya verilebilecek belki sekiz ilaç vardır. Temel olarak, makine hastanın dokusunu alıp organoidlere dönüştürecek, bu ilaçlarla test edecek ve bir sonuç verecektir.

S. Çocukluk çağı kanserlerinde, tedavi seçeneklerinin daha az olması nedeniyle çok faydalı olabilir.

R. Evet, çok nadir görülen kanserler var; bazen tüm ülkede yılda sadece bir vaka kaydediliyor. Bu yüzden artık hepsi tek bir merkezde toplanıyor. Organoidler oluşturuyoruz ve orada onlardan ders çıkarabiliyoruz, çünkü bu hastalar için uygun tedaviyi bilmiyoruz çünkü sayıları az. Ve genellikle bunlar, bu hastalıklardan muzdarip küçük çocukları mahveden ölümcül tümörler. Bu yüzden doktorlara ilham vermek için organoidleri kullanıyoruz. Çocuklarda çok az sayıda oldukları için test edilemeyen ilaçlar var, ancak organoidler üzerinde test edilebilirler.

S: Özellikle heyecan duyduğunuz, araştırdığınız bir konu var mı?

R. Pediatrik onkoloji hastanemizde, hastalara nasıl bir tedavi uygulayacağımızı bilmediğimiz çok nadir tümörlerden biyobankalar oluşturuyoruz. Yani, bu hastalıktan 10 vakamız ve şu hastalıktan 10 vakamız olacak, yıllar içinde birikmiş olacak. Sonra denemeler yapmaya başlayabiliriz. Çünkü bu çocuklarda hiç test edilmemiş yüzlerce kanser ilacı var, ancak organoidlerde test edilebilirler. İşte anlamakla çok ilgilendiğim bir konu: Bu nadir çocukluk çağı kanserleri , nasıl ortaya çıktıkları ve bunlar hakkında neler yapılabileceği.

Bağırsak hücreleri üzerinde de yoğun bir şekilde çalışıyoruz. Ozempic, son derece uzmanlaşmış bir hücre tipi tarafından üretilen bir hormona dayanıyor , ancak bağırsakta üretilen yaklaşık 20 başka hormon daha var. Yemek yediğimizde bu hormonlar salgılanmaya başlıyor, açlığı bastırıyor ve insülin salgılanıyor. Bu süreç daha önce hiç kapsamlı bir şekilde incelenmemişti. Şimdi bunu organoidler üzerinde yapıyoruz ve belki de birkaç yıl içinde daha hassas ilaçlar geliştirmemizi sağlayacak çok daha spesifik bir anlayışa sahip olacağız. Ayrıca bulaşıcı hastalıklar konusunda da önemli ilerlemeler kaydettik.

S. Örneğin?

R. İlginç bir vaka COVID-19. Avrupa'da ortaya çıkışından iki ay sonra, kullandığımız insan organoidleri sayesinde hormonlar kullanarak, sadece akciğerleri değil bağırsakları da etkilediğini gösterdik. Ardından insanlar, viroloji laboratuvarlarındaki standart hücre hatlarında işe yarayan hidroksiklorokin hakkında konuşmaya başladı. Bu yüzden bu kadar popüler oldu. Ama hastalarda işe yaramıyor. Organoidlerde de işe yaramıyor. Yani, viroloji laboratuvarları organoidleri analiz etseydi, "Hayır, bu asla işe yaramayacak" diyebilirdik.

S. İnsanlara bulaşma potansiyeli olan hayvan virüsleri üzerinde deneyler yapmak yeni bir pandeminin önlenmesine yardımcı olabilir mi?

A. Birçok virüs yarasalardan gelir. Yarasa organoidleri yaratıp üzerlerinde deneyler yapabiliriz, ancak hükümetler bunu yapmaktan çekiniyor çünkü hatalar olabilir ve yanlışlıkla insanlara bulaşabilirler.