İnsan genomunun bugüne kadarki en kapsamlı görünümü: Bilim insanları kanser gibi hastalıkların arkasında olabilecek yeni varyantlar buldu.

İnsan Genomu Projesi, 2003 yılında insan genomunun ilk dizisini bize sundu. Aynı yıl, bu projenin arkasındaki konsorsiyum, bir insanın genetik planının (bizi biz yapan genetik reçete) dizisinin yüzde 85'ini oluşturduğunu duyurdu; ancak bu dizi yalnızca küçük bir grup insanın DNA'sına dayanıyordu .

Bu başarılı etkinlikten yola çıkarak, 2007 yılında 1.000 insan genomunun dizilenmesi gibi iddialı bir hedefle 1000 Genom Projesi başlatıldı. 2015 yılında farklı kökenlerden 2.500'den fazla bireyden elde edilen sonuçlar yayınlandığında bu hedef büyük ölçüde aşıldı. Her iki proje de, insanlığın bizi benzersiz kılan ve biyolojimizin temelini oluşturan genetik hakkındaki bilgisini genişletmeye katkıda bulundu.

1000 Genom Projesi'nin ilk sonuçlarının açıklanmasından on yıl sonra, Avrupa Moleküler Biyoloji Laboratuvarı'ndaki (EMBL) bilim insanları ve ortak kurumlardaki işbirlikçiler, son on yılda geliştirilen devrim niteliğindeki yeni yöntem ve teknolojilerin ortaya çıkmasıyla mümkün olan derinlemesine veri analizi sayesinde insan biyolojisine dair yeni bakış açıları ortaya koydular.

Nature dergisinde iki ardışık yayında yayımlanan sonuçlar, insan genomuna dair bugüne kadarki en kapsamlı bakış açısını oluşturuyor . EMBL Heidelberg'in grup lideri ve geçici direktörü ve yeni çalışmaların eş kıdemli yazarı Jan Korbel'in açıkladığı gibi, 15 yıl önce insan genomu dizilemesinin çoğu, eksiksiz bir genomu yeniden yapılandırmak için yetersiz, ancak genomun daha büyük bölümlerindeki genetik çeşitliliğin incelenmesine olanak tanıyan küçük DNA parçalarının 'okumalarına' dayanıyordu.

Bu değişim, yaklaşık beş yıl önce, insan genomlarını rutin olarak dizilemeyi ve çok daha uzun DNA parçalarını çözmeyi mümkün kılan yeni bir teknolojinin piyasaya çıkmasıyla gerçekleşti. Korbel, " Bu, bireylerin tüm genomunu bir araya getirmemize ve genomun tüm bölümlerini genetik çeşitlilik açısından değerlendirmemize olanak tanıyor ," diyor.

Bu teknolojiler uzun okuma dizileme yöntemleri olarak bilinir ve EMBL bilim insanları bunları kanser gelişimine dair anlayışımızı geliştirmek ve çevre araştırmaları için kullanmıştır . Korbel, "İnsan genetik çeşitliliği hakkında daha fazla bilgi edinmek için bu dönüştürücü yeni dizileme tekniklerinin gücünden yararlanmak istedik" dedi.

Bu varyasyonlar (bireyler arasındaki DNA dizilimindeki farklılıklar), yalnızca her bireyin benzersizliğine katkıda bulunmakla kalmaz, aynı zamanda kanser de dahil olmak üzere sağlık ve genetik hastalıklarda da önemli bir rol oynar. Bu genetik değişiklikler, genetik kodun bir veya daha fazla "harfindeki" küçük farklılıklardan, belirli bireylerde DNA'nın tamamının silinmesi, ters çevrilmesi, tekrarlanması veya eklenmesi gibi çok daha derin farklılıklara kadar uzanır .

İki yeni çalışma , genomdaki bu yapısal farklılıkları daha derinlemesine incelemek için uzun okuma dizileme teknolojilerini kullanıyor. İlk çalışma, beş kıtada 26 popülasyona dağılmış 1000 Genom Projesi veri setinden 1.019 genomu analiz etti ve araştırmacılar, bu verilerden yola çıkarak bu bireylerin genomlarındaki değişikliklerin ayrıntılı haritalarını oluşturdu.

Yapısal varyasyonlar, silinmiş, çoğaltılmış, eklenmiş, ters çevrilmiş veya yeniden düzenlenmiş büyük DNA parçalarından oluşur. Bireyler arasındaki farklılıklar, aynı anda binlerce DNA harfinde değişiklik meydana getirerek genellikle genlerin devre dışı kalmasına ve çok sayıda nadir hastalık ve kansere yol açabilir.

Ekip, 1.019 bireyde 167.000'den fazla yapısal varyant bulup kategorize ederek, insan pangenomundaki bilinen yapısal varyasyon miktarını ikiye katladı. Bu, tek bir genoma dayanmak yerine birçok insanın DNA'sını birleştiren bir referans. Her bireyde ortalama 7,5 milyon yapısal değişiklik harfi bulunuyordu ve bu da doğanın kendi başına gerçekleştirebileceği muazzam genom düzenleme yeteneklerini ortaya koyuyordu.

Bu yeni bilgi, yeni biyolojik bilgi üretmenin yanı sıra, İnsan Pangenom Referans Projesi tarafından 2023 yılında yayınlanan 44 genomun referans grafiğini yirmi kattan fazla genişletebilir. Çalışmanın yazarlarından biri olan Genomik Düzenleme Merkezi'nden (İspanya) Bernardo Rodríguez Martín, EL TIEMPO'ya yaptığı açıklamada, "Bu teknolojiyle, dünya nüfusunun yüzde 1'inden daha azında bulunan ve daha önce bilinmeyen çok miktarda nadir genetik bilgi tespit edebildik," dedi.

Rodríguez-Martín, proje üzerinde Jan Korbel'in EMBL'deki laboratuvarında çalışmaya başladı ve kendi grubunu kurmak üzere CRG'ye geçtikten sonra projeyi tamamladı. Oradan, DNA'daki her değişikliği "kopyalanan fazladan parça" veya "silinmiş parça" olarak kategorize eden ve ekibin genetik verileri analiz ederek yeni kalıplar belirlemesine yardımcı olan Svan adlı bir yazılım programı geliştirdi.

Bu yazılım , insan genomundaki yeni haritalanan çeşitliliğin yarısından fazlasının, daha önce işe yaramaz veya incelenmesi çok zor olarak kabul edilen, oldukça tekrar eden DNA parçalarında bulunduğunu ortaya koydu. CRG'de doktora öğrencisi ve ilk çalışmanın ortak yazarı olan Emiliano Sotelo-Fonseca, "Tekrarlayan unsurlar, zengin ve daha önce göz ardı edilmiş bir genetik çeşitlilik rezervini temsil ediyor. Bunlar insan çeşitliliği, hastalıkları ve evriminde kilit rol oynuyor," dedi.

İnsan genomundaki bu varyasyon haritaları, belirli patolojik durumlarda neyin yanlış gittiğini anlamak için bir referans görevi gördükleri için klinik açıdan büyük önem taşıyor. Rodríguez Martín, "Bir kavram kanıtı aracılığıyla, bu bulguların nadir hastalıkların teşhisini kolaylaştırdığını gördük, çünkü bir bireyin sahip olduğu tüm varyantların genetik temeli olan bu patolojileri tespit etmek için yaklaşık 25.000 varyantı incelememiz gerekecekti. Yeni genetik varyasyon genomik kaynağımızı kullanarak, arama alanını birkaç yüz varyanta, hatta 200'den az yapısal varyanta indirgeyebiliriz," diye açıklıyor.

İkinci çalışmada ise, yalnızca 65 bireyden oluşan çok daha küçük bir örneklem kullanılmış, ancak bugüne kadar dizilenmiş olanlardan daha eksiksiz genomlar oluşturmak için daha güçlü dizileme yöntemleri bir araya getirilmiştir . Araştırmacılar, birkaç kromozom için dizileri uçtan uca birleştirdiler; insan kromozomlarının yüz milyonlarca baz çiftine (veya "harflere") sahip olabileceği düşünüldüğünde, bu dikkate değer bir başarıdır.

Bu, araştırmacıların sentromerler gibi özellikle okunması zor bölümleri çözmelerine olanak sağladı. Analiz edilen bireylerden her kromozomun neredeyse eksiksiz, boşluksuz birleşimlerine sahip olmaları sayesinde, bilim insanları, ilk makalede veya diğer çalışmalarda tespit edilmeyen bölgelerde büyük genetik varyantlar tespit edebildiler.

Bu bulgular uzmanlara, ilk makaledeki yaklaşımın, yani çok sayıda genomun orta derinlikte dizilenmesinin, ikinci makaledeki yaklaşımla, birkaç genomun çok ayrıntılı olarak dizilenmesinin birleştirilmesinin, insan genetik çeşitliliğinin eksiksiz ve kapsayıcı bir haritasını elde etmenin en hızlı yolu olduğunu göstermiştir.