Yaygın ilaçlar: Dimetil fumarat profili

Dimetil fumarat nasıl çalışır?

Dimetil fumaratın immünomodülatör ve antioksidan etkileri vardır. Kesin etki mekanizması belirsizdir. Etkin bileşen antioksidan genleri yukarı düzenliyor ve nükleer faktör (eritroid türevi 2) benzeri 2 (Nrf2) transkripsiyon yolunun aktivasyonu yoluyla bağışıklık sistemini etkiliyor gibi görünmektedir.

Dimetil fumarat ne için kullanılır?

Dimetil fumarat (Tecfidera®), relapsing-remitting multipl skleroz (MS) hastası 13 yaş ve üzeri yetişkinlerde ve ergenlerde kullanılır. Hafif ila orta şiddetteki vakalarda birinci basamak tedavi olarak kabul edilir. Dimetil fumarat (Skilarence®, eskiden Fumaderm®) ayrıca, özellikle topikal tedavi yeterince etkili olmadığında, orta ila şiddetli psoriazis vulgaris için kullanılır. Burada da birinci basamak tedavi olarak kabul edilir.

Dimetil fumarat nasıl dozlanır?

MS için, dimetil fumarat ilk hafta günde iki kez 120 mg dozunda verilir. İkinci haftadan itibaren idame dozu günde iki kez 240 mg'dır. Sedef hastalığı için, doz daha düşük bir seviyeden başlatılır (akşamları günde bir kez 30 mg) ve daha yavaş artırılır (dört hafta boyunca). Sedef hastalığı için idame dozu, yanıta ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak günde 720 mg'a kadar çıkabilir.

Daha iyi tolere edilebilirlik için dimetil fumaratın oral dozaj formları yemekle birlikte veya yemekten sonra alınmalıdır.

Dimetil fumaratın hangi yan etkileri olabilir?

Dimetil fumaratın immünomodülatör etkileri olmasına rağmen, klinik çalışmalarda enfeksiyon oranı plasebodan daha yüksek değildi. Çok yaygın yan etkiler arasında ishal, mide bulantısı ve karın ağrısı, kızarma, lenfo- ve lökopeni ve idrarda keton cisimleri bulunur. Yaygın yan etkiler arasında baş ağrısı, yorgunluk, kaşıntı ve döküntü, iştahsızlık, hafif ateş veya grip benzeri semptomlar bulunur. Bozulmuş karaciğer fonksiyonu, şiddetli alerjik reaksiyonlar veya ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) gibi ciddi yan etkiler nadiren görülebilir. Fanconi sendromu vakaları da bildirilmiştir. Dimetil fumarat alan hastaların düzenli kan sayımı, karaciğer fonksiyonu ve böbrek fonksiyon testleri yaptırmaları önerilir.

Hangi etkileşimler mümkün?

Dimetil fumarat ile tedavi sırasında, hem sistemik hem de topikal diğer fumarik asit türevlerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Nefrotoksik ilaçların eş zamanlı kullanımı renal yan etki riskini artırabilir. Dimetil fumaratın antineoplastik veya immünosüpresif tedavilerle kombinasyonları incelenmemiştir ve bu nedenle dikkatli kullanılmalıdır. Bu durum Skilarence'ın diğer sistemik sedef hastalığı tedavileriyle kombinasyonu için de geçerlidir. Dimetil fumarat alındığında canlı aşıların kullanımı istisnai vakalarla sınırlı olmalıdır.

Hastalar dimetil fumarat alırken alkol tüketebilirler ancak yüksek alkollü içeceklerden kaçınmalıdırlar çünkü bu galenik özellikleri etkileyebilir ve gastrointestinal yan etki riskini artırabilir.

Kontrendikasyonları nelerdir?

Tecfidera, şüpheli veya doğrulanmış PML ve şiddetli lenfopenide kesinlikle kontrendikedir. Skilarence, şiddetli gastrointestinal bozukluklarda, şiddetli karaciğer veya böbrek yetmezliğinde ve gebelik ve emzirme döneminde kontrendikedir. PML ve şiddetli lenfopenide de dikkatli olunması önerilir. Skilarence, şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliği vakalarında kontrendikedir, Tecfidera ile dikkatli olunması önerilir.

Dimetil fumarat hamilelik ve emzirme döneminde kullanılabilir mi?

Hayvan çalışmalarında dimetil fumaratın üreme açısından toksik olduğu gösterilmiştir. Gebelikte kullanımı sedef hastalığında kontrendikedir. MS'de dimetil fumarat gebelikte kaçınılmalı ve yalnızca açıkça ihtiyaç duyulduğunda, potansiyel faydanın fetüse yönelik potansiyel riskten daha ağır bastığı durumlarda kullanılmalıdır.

Berlin'deki Charité Hastanesi'ndeki Embriyonik Toksikoloji için Farmakovijilans ve Danışma Merkezi olan Embryotox , fumarik asit esterleriyle tedaviye pozitif gebelik testi elde edilene kadar devam edilebileceğini belirtmektedir. Bugüne kadar gözlemlenen gebeliklerde teratojenite gözlemlenmemiştir. MS hastaları interferon-β veya glatiramer asetata, sedef hastaları ise topikal kortikoidlere veya bunlar yeterli olmazsa prednizolon veya siklosporine geçmelidir.

Dimetil fumaratın veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Reçete bilgilerine göre, MS hastalarında emzirme düşünülebilir, ancak sedef hastalarında düşünülemez. Embryotox, bebeğin anne tarafından yakından izlenmesini ve düzenli çocuk doktoru takibini önermektedir.

Patent uyuşmazlığı ve sonraki gelişmeler

Şu anda Almanya'da bulunan tek dimetil fumarat içeren ilaçlar Biogen'in MS ilacı Tecfidara ve Almirall Hermal'in sedef hastalığı ilacı Skilarence'dir. Aralık 2024'te Biogen, sedef hastalığı ilaçları Fumaderm® ve Fumaderm'in dağıtımını ilk etapta durduracağını duyurdu. Sonunda 15 Nisan 2025'te durduruldular. Dimetil fumarata ek olarak, Fumaderm ayrıca etil hidrojen fumarat içeriyordu. 1990'lardan beri piyasadaydı.

Skilarence daha ileri bir gelişme olarak kabul edilir ve 2017'de tanıtılmıştır. O zaman bile, Fumaderm'in piyasadan çekileceği yönünde spekülasyonlar vardı. Skilarence aslında daha ucuzdur ve laboratuvar testleri Fumaderm'de olduğu gibi her ay değil, yalnızca üç ayda bir önerilir.

Tecfidera konusunda bir patent anlaşmazlığı yaşanıyor. ABDA (Alman İlaç Üreticileri Birliği) ürün veri tabanında çok sayıda jenerik ilaç bulunuyor ancak bunlar "dağıtım dışı" ve "pazarlanamaz" olarak listeleniyor. Bazıları 2022'de piyasaya sürüldü ancak mahkeme kararları Biogen'in patent iddiasını destekledi. Bir süre ileri geri gittikten sonra , Tecfidera'nın AB'deki pazarlama koruması Şubat 2025'te sona erdi. Pharmazeutische Zeitung tarafından arandığında, ilaç birliği Pro Generika herhangi bir jenerik ilacın (yeniden) kullanılabilir olup olmayacağı ve ne zaman kullanılabilir olacağı konusunda bilgi sağlayamadı.

Biogen, 2022'nin başlarında MS için yeni bir fumarik asit tedavisi olan diroksimel fumarat (Vumerity®) piyasaya sürdü. Gastrointestinal tolere edilebilirliği iyileştirilmiş yeni nesil bir fumarat olarak kabul edilir. Dimetil fumarat gibi, bir ön ilaçtır; aktif ana metabolit olan monometil fumarat aynıdır.