Fajlar geleceğin antibiyotikleri olarak kabul ediliyor ancak henüz potansiyellerini tam olarak kullanamadılar

Veremden difteriye, kangrenden sepsise kadar: Bakteriyel patojenlere karşı etkili ilaçlara ancak ilk antibiyotik olan penisilinin keşfinden bu yana, yaklaşık yüz yıl geçti ve geçmiş yüzyılların birçok katili artık korkutucu olmaktan çıktı.

Ancak bakterilerin bu ilaçlardan kaçınmak için hızla stratejiler geliştirdiği neredeyse aynı zamandan beri biliniyor. Paradoksal olarak, bunun bir nedeni de antibiyotiklerin kendisi: Genellikle çok hızlı ve gelişigüzel reçete ediliyorlar; bazen hastalar ilacı çok erken bırakabiliyor. Antibiyotikler ayrıca hayvansal üretimde de büyük miktarlarda kullanılıyor. Bu durum, bakterilerin genetik adaptasyon yoluyla direnç geliştirmesi için bolca fırsat sağlıyor.

Bunun yıkıcı sonuçları var. Giderek daha fazla mikrop çoklu direnç kazanıyor. Bu da piyasada bulunan neredeyse hiçbir antibiyotiğin onlara karşı etkili olmadığı anlamına geliyor. "The Lancet" dergisindeki bir tahmine göre, her yıl milyonlarca insan antibiyotiğe dirençli bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlardan ölüyor; 2050 yılına kadar 39 milyondan fazla ölüm bekleniyor.

Bilim insanları bu nedenle geleneksel antibiyotiklere alternatifler arıyor. Bu alternatiflerden biri, yalnızca bakterileri enfekte edip öldüren virüsler olabilir. Bunlara bakteriyofaj veya kısaca faj denir.

Fajlar, konak bakteriye bağlanır ve genetik materyallerini hücreye yerleştirir. Bakterinin, virüs DNA'sını çoğaltıp düzinelerce yeni faj üretmekten başka seçeneği yoktur. Bir süre sonra hücreden dışarı fırlar ve diğer bakterileri enfekte ederler.

Bu son derece etkili bakteri katliamı her gün, çevremizde gerçekleşiyor. Bir mililitre deniz suyu 100 milyona kadar faj içerirken, bir gram toprak bu sayının on katını barındırabilir.

Yüz yıldan fazla bir süre önce, doktorlar fajların bakteriyel enfeksiyonlarla mücadelede bir araç olarak potansiyelini fark ettiler. Ancak 1930'larda antibiyotiklerin keşfiyle birlikte, bu yöntemler belirsizliğe gömüldü. Günümüzdeki antibiyotik direnci krizi, bu küçük bakteri öldürücüler için bir rönesans yaratıyor. En büyük avantajları ise şu: Fajlar, antibiyotiklere dirençli bakterileri de öldürüyor.

Doğal olarak oluşan fajlar genellikle belirli bir konak bakteri için oldukça uzmanlaşmıştır. Bunun elbette avantajları vardır. Örneğin, geniş spektrumlu antibiyotikler sadece patojenleri değil, aynı zamanda bağırsaktaki faydalı bakterileri de öldürür ve bazen ciddi sonuçlara yol açabilir. Öte yandan bir faj, konak bakterisini tanır ve yalnızca onu öldürür, diğerlerine dokunmaz.

Ancak bu uzmanlık, terapötik uygulamalar için bir dezavantajdır. Hekimler yalnızca fajların etkili olduğu bilinen patojenleri tedavi edebilirler. Bir hasta çoklu ilaca dirençli bir bakteriyle enfekte olmuşsa, en iyi faj tedavileri bile bu bakteriyi tespit edemediği takdirde işe yaramaz.

Samuel Kilcher bunu değiştirmek istiyor. "Mühendislik yoluyla fajları geliştirmek istiyoruz," diyor yakın zamana kadar ETH Zürih'teki Gıda, Beslenme ve Sağlık Enstitüsü'nde (IFNH) bakteriyofajların tedavi edici potansiyeli üzerine bir araştırma grubuna liderlik eden virolog.

Kilcher, bahsettiği moleküler mühendislik çalışmasını şöyle açıklıyor: Fajlar, "kendi" bakterilerindeki ilgili proteinlere bağlanmak için yüzeylerindeki özel protein yapılarını kullanırlar. Araştırmacılar buna "anahtar-kilit" prensibi adını veriyor. Bunu bir çocuk bulmacası gibi hayal edebilirsiniz: Kare deliğe sadece kare blok sığar, üçgen veya yuvarlak olan değil.

İşte tam bu noktada Kilcher'ın araştırmacıları devreye giriyor. Laboratuvarda fajları modifiye ediyorlar, böylece -metaforik bir ifadeyle- kare blok, gerektiğinde üçgen veya yuvarlak bir blokla değiştirilebiliyor. Bu sayede, modüler bir sistemden sentetik veya "mühendislik ürünü" bakteri virüsleri olan kişiye özel fajlar üretiliyor.

Bilim insanları ayrıca fajları yeni özellikler geliştirmek için de kullanabilirler. Örneğin, Pseudomonas aeruginosa bakterisi sıklıkla kistik fibroz hastalarının akciğerlerini enfekte eder. Etkilenenlerin akciğerlerinde kalın bir mukus bulunur ve bu da nefes almayı zorlaştırır ve zatürreye yol açar. Bakteri ayrıca kendi mukusunu üreterek hem bağışıklık sisteminden hem de antibiyotiklerden kendini korur.

Samuel Kilcher ve meslektaşları, Pseudomonas aeruginosa'yı güvenilir bir şekilde tespit edip öldüren ve aynı zamanda bakteriyel mukusu parçalayan bir enzim salgılayan fajlar geliştirdiler. Bu, geleneksel antibiyotiklerin mikroplara tekrar ulaşmasını sağlıyor.

Geliştirilmiş fajların ve etkili antibiyotiklerin eş zamanlı kullanımı, patojenik akciğer mikroplarıyla spesifik ve etkili bir şekilde mücadele ederek direnç geliştirme riskini azaltabilir. Akciğer hücreleri ve diğer faydalı bakteriler ise etkilenmeden kalır.

Bu fikirleri insanlara yardımcı olan faj terapisine dönüştürmek için Kilcher, geçen yıl Wädenswil'de Phalconbio şirketini kurdu. Şirketin kurucusu, teknik olarak birçok şeyin zaten mümkün olduğunu söylüyor. Ancak milletvekilleri hâlâ tereddütlü.

Bugüne kadar dünya çapında tek bir faj tedavisi bile onaylanmamıştır. Biyolojik ilaçlar için yasal düzenlemeler çok zordur. Bu nedenle, uygulamalar yalnızca bireysel tedavi denemeleri olarak gerçekleştirilebilir. Örneğin Belçika'da, uzman eczaneler bireysel hastalar için faj kokteylleri hazırlamaktadır.

Kilcher, düzenleyici kurumların tereddütünün anlaşılabilir olduğunu söylüyor: "Düzenleyici kurumlar bir ilacın nasıl emildiğini, vücutta nasıl dağıldığını ve nasıl atıldığını bilmek istiyor." Bunun için klinik deneyler mevcut. Ancak fajlar, bakteri hücrelerinde ve dolayısıyla hastada çoğalabilen virüslerdir. Kimyasal aktif bileşenler için geliştirilen düzenlemeler bu süreçlere doğrudan uygulanamaz.

Bununla birlikte Kilcher, kendinden emin: "Klinik deneyler faj terapilerinin işe yaradığını ve güvenli olduğunu gösterirse, düzenleyici süreç de ayarlanacaktır." Birkaç terapötik faj şu anda bu tür klinik deneylerden geçiyor.

Başka bir sorun: Teoride, her faj formülasyonunun ayrı ayrı onaylanması gerekiyor ki bu da karmaşık ve maliyetli. Kilcher, örneğin grip aşısında olduğu gibi daha fazla esneklikten yana: Aşının bileşimi, grip virüsü hızla mutasyona uğradığı için her yıl değişiyor. Yine de, her yıl yeni klinik deneyler yapılmıyor. Birbirine çok benzeyen aşıların prensipte klinik deneylerde etkili olduğunu bilmek yeterli.

Benzer şekilde, kitin kendisi bir ilaç olarak onaylanırsa, sentetik fajların onay süreci basitleştirilebilir. Değiştirilebilir bağlayıcı yapılar (bloklar) ise yalnızca önemli ölçüde kısaltılmış bir test sürecinden geçmek zorunda kalacaktı. Özellikle de Kilcher'a göre, fajlardaki değişiklikler "çok muhafazakâr": "Fajların içine veya üzerine doğada da bulunamayacak hiçbir şey koymuyoruz."

Bu tür tasarlanmış fajların bir test tüpünde üretilmesi nispeten kolaydır. Bilim insanları, faj genomunu bakterilerin yapı taşları ve enzimleriyle birleştirir. Kısa bir süre sonra, işlevsel fajlar reaksiyon kabında yüzer.

Bu hücresiz üretim yöntemi, canlı konak bakterilere ihtiyaç duymadığından süreci basitleştirir. Reaksiyon kabına giren DNA'nın tam görünümü neredeyse tamamen isteğe göre ayarlanabilir. Kilcher, "Hayalinizdeki fajı oluşturabilirsiniz," diyor, ancak uyarıyor: "Araştırmada neyin işe yaradığının pratikte kanıtlanması gerekiyor."

Bunu başarmak için sektörün finansmana ve planlama güvenliğine ihtiyacı var. Kilcher, şu anda Avrupa'da pazar odaklı faj araştırmalarının çoğunlukla Phalconbio veya hücresiz faj üretimi için bir platform geliştiren Münih merkezli girişim Invitris gibi küçük biyoteknoloji şirketleri tarafından yürütüldüğünü söylüyor. "Yeni antibakteriyel tedavilerin geliştirilmesi, büyük ilaç şirketleri için yeterince kârlı değil."

Özellikle çoklu dirençli mikropların oluşturduğu muazzam tehdit göz önüne alındığında, "Politikacılar bu konuda daha net bir tavır almalı, düzenleyici engelleri azaltmalı ve bu tür yenilikçi ürünlerin arzu edilir olduğunu açıkça ortaya koymalıdır" diye talep ediyor.

Alman Federal Meclisi'ne danışmanlık yapan Teknoloji Değerlendirme Ofisi de bu görüşte. 2023 tarihli bir inovasyon analizinde , bilim insanları fajların potansiyeli üzerine daha fazla araştırma yapılmasını ve kullanılmasını öneriyor.

Gelecekte, şu senaryo gerçekleşebilir: Bir sağlık ekibi, şiddetli sistitli bir hastadan sürüntü örnekleri ve idrar örneği alır. Hangi mikrobun etken olduğu netleşene kadar, her ikisini de teşhis için tasarlanmış fajlar kullanarak yerinde test ederler. Bir algoritma, optimum tedavi edici fajı otomatik olarak belirler, genetik planını sentetik virüsü (kişiselleştirilmiş ve test tüpünde) üreten bir şirkete gönderir ve kuryeyle doktorun muayenehanesine gönderir. Hedefli faj tedavisi, doktor ziyaretinden sadece bir gün sonra başlar.