Исцеление собственными генами: тихая революция генной терапии

Генная терапия успешно вылечила группу из девяти детей в возрасте от 5 месяцев до 9 лет, восстановив их иммунную функцию и увеличив продолжительность их жизни благодаря экспериментальной генной терапии. Дети страдали крайне редким и потенциально смертельным генетическим заболеванием: тяжелым дефицитом адгезии лейкоцитов 1-го типа (LAD-I), которым страдает один человек из миллиона во всем мире.

Однако в мире проводится очень мало исследований в области генной терапии, признает Хулиан Севилья Наварро, гематолог из детской больницы при Университете Ниньо Хесуса и координатор в Испании исследования, опубликованного на прошлой неделе в The New England Journal of Medicine .

Генная терапия, разработанная исследователями из CIEMAT , CIBERER и IIS-FJD, заключается во введении функциональной копии гена CD18 в стволовые клетки для лечения иммунодефицита LAD-I.

LAD-I препятствует попаданию лейкоцитов в очаги инфекции из-за мутации в гене, кодирующем белок CD18, который необходим для функционирования иммунной системы. Без этого белка пациенты уязвимы к тяжелым бактериальным и грибковым инфекциям с первых месяцев жизни. Без лечения выживание после детского возраста встречается редко.

Новая генная терапия исправляет этот генетический дефект, используя собственные стволовые клетки крови пациента . Эти клетки извлекаются, модифицируются в лабораторных условиях с использованием лентивирусного вектора, который вводит функциональную копию гена CD18, а затем повторно вводятся для получения иммунных клеток.

После демонстрации эффективности на животных в 2016 году технология была лицензирована компанией Rocket Pharma , которая провела международное клиническое исследование с участием девяти пациентов, один из которых находился в больнице Ниньо Хесус в Мадриде. Терапия, проводимая в центрах США, Великобритании и Испании, показала успешные результаты: все пролеченные пациенты живы и не имеют рецидивов инфекций после 18–45 месяцев наблюдения.

В отличие от единственного доступного в настоящее время метода лечения — трансплантации костного мозга от совместимого донора, которая сопряжена с такими рисками, как реакция «трансплантат против хозяина», — эта генная терапия позволяет пациентам быть собственными донорами, сводя к минимуму осложнения и серьезные побочные эффекты.

« Эти дети больше не определяются своим диагнозом. «Они растут, учатся, играют... как и любые другие дети со здоровой иммунной системой», — говорит Дональд Кон, ведущий исследователь из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе .

Но если генная терапия дает столь многообещающие результаты, почему во всем мире проводится так мало исследований этой терапии?

«В настоящее время проводится более 150 клинических испытаний генной терапии, но одобрено лишь несколько методов лечения», — говорит Клэр Бут, эксперт по генной терапии и детской иммунологии в Университетском колледже Лондона .

Однако «за последние два года коммерческие производители отказались от шести генных терапий по немедицинским причинам», добавляет Бут, который также является врачом в больнице Грейт-Ормонд-стрит в Лондоне и одним из исследователей исследования, опубликованного в Новой Англии. «Чтобы добиться устойчивого и доступного по цене доступа к генной терапии редких наследственных заболеваний, которая меняет жизнь, необходима эволюция».

Проблема генной терапии в том, что она развивается гораздо медленнее, чем нам бы хотелось, говорит Хулиан Севилья. «В начале века о нем сложилось очень плохое мнение: в 90-х годах некоторые клинические испытания стали причиной случаев лейкемии, что остановило все исследования. С тех пор он был значительно улучшен. Раньше мы говорили, что ничего подобного никогда не делалось, но с COVID мы увидели, что когда есть деньги и интерес, прогресс достигается быстро.

После преодоления этих первоначальных проблем замена ретровирусных векторов гораздо более безопасными лентивирусными векторами станет революционным подходом. «Мы можем модифицировать клетки крови, чтобы обратить вспять генетическое заболевание, и это гораздо менее инвазивно, чем трансплантация».

Генная терапия вновь получила признание благодаря терапии CAR-T-клетками, которая внесла изменения в лечение некоторых видов рака, таких как лейкемия и лимфома. Однако, объясняет Севилья, CAR-T-клетки по-прежнему остаются младшими братьями генной терапии, поскольку они представляют собой модификацию лимфоцитов. Они показали, что генетические манипуляции с клетками — это не что-то из области научной фантастики и что они дают очень хорошие результаты.

Бут отмечает, что разработка генной терапии стоит 5 миллиардов долларов (4,6 миллиарда евро), что в пять раз больше, чем маркетинг традиционного препарата.

«Производство современных терапевтических препаратов обходится дорого», — говорит Севилья. Например, при гемофилии некоторые виды лечения обходятся в два миллиона евро. Если сравнивать эту сумму с трансплантацией, она кажется непомерной, но правда в том, что у нас нет четких исследований о том, сколько на самом деле стоит трансплантация, включая госпитализацию и осложнения.

Однако он признает, что одним из аргументов против является то, что мы не можем на 100% гарантировать, что пациент будет «излечен» на всю жизнь. «Хотя у нас есть пациенты, у которых более 20 лет наблюдения и которые чувствуют себя хорошо, от них требуется продемонстрировать стабильность на протяжении 15 лет, чего никогда не требовалось, например, при трансплантации костного мозга».

Потенциал генной терапии сейчас особенно важен при редких заболеваниях, когда других вариантов нет.

Севилья отмечает, что изначально клинические испытания, подобные опубликованному в «New England», проводились на пациентах без совместимого донора. «Но как только вы докажете, что это эффективно, это должно быть конкурентоспособно даже с трансплантацией. Проблема в том, что регулирующие органы требуют проведения рандомизированных испытаний, сравнивающих генную терапию и трансплантацию, тогда как трансплантация никогда не подвергалась такому типу сравнения.

Севилья отмечает, что уже существуют некоторые исследования, например, исследования доктора Кона из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, которые продемонстрировали улучшение показателей долгосрочной выживаемости при генной терапии иммунодефицитов, но поскольку это небольшие серии исследований, они не оказывают достаточного воздействия.

Кроме того, добавляет он, поскольку это редкие заболевания, группы пациентов очень малы и имеют мало возможностей для лоббирования.

Вот почему в Европе родилась инициатива Agora под руководством доктора Бута, которая стремится восстановить патенты, от которых отказались компании, чтобы можно было продолжить разработку методов лечения в академических кругах.

AGORA была основана в сентябре 2022 года примерно 50 учеными, врачами и организациями пациентов, обеспокоенными отказом фармацевтической промышленности от генной терапии.

Разработка генной терапии — длительный процесс.

Севилья объясняет, что в случае тяжелого дефицита адгезии лейкоцитов I или LAD-I клиническое исследование было начато и завершено через девять лет, «но в случае анемии Фанкони на это ушло двадцать лет». В отношении других заболеваний, таких как дефицит пируваткиназы, мы работаем уже 15 лет и вылечили четырех пациентов с отличными результатами, но мы заблокированы, поскольку компания не открыла фазу II. Иногда это не научная проблема, а проблема бизнес-стратегии .

Бут отмечает, что, хотя преобразующие результаты некоторых методов генной терапии уже наблюдались у наших пациентов, некоторые из этих методов лечения были либо исключены из программ компаний, либо не были получены необходимые лицензии.

Хотя эти методы лечения доказали свою высокую эффективность в клинических испытаниях, они не являются по-настоящему коммерчески жизнеспособными. Количество пациентов, получающих такую ​​терапию при редких и ультраредких заболеваниях, очень невелико; Британский исследователь признает, что в некоторых случаях это может быть около 20 пациентов в год по всему миру, говорит Бот.

Хотя случаев, когда генная терапия принесла пользу пациентам, немного, Севилл ясно дал понять, что генная терапия является лечебным средством. « Я осмелюсь сказать, что наш пациент выздоровел ».