Натриевые каналы: место действия многих лекарств
Натриевые каналы играют разнообразную роль в (пато)физиологии многих заболеваний, включая эпилептические припадки. / © Shutterstock/Madrolly
Нам давно известно, что местные анестетики, антиаритмические средства и некоторые противоэпилептические средства взаимодействуют с потенциалзависимыми натриевыми каналами, блокируя приток натрия и, таким образом, оказывая своё действие. На сегодняшний день известно девять типов каналов, расположенных в различных системах органов и имеющих схожую базовую структуру с небольшими, но важными различиями. Эти данные могут быть использованы для разработки селективных лекарственных препаратов. Здесь описаны структура натриевых каналов, их активация и механизм действия взаимодействующих препаратов.
Последовательность потенциала действия, включая пороговое напряжение, деполяризацию (приток Na⁺), реполяризацию (отток K⁺), гиперполяризацию и возвращение к потенциалу покоя, изучена давно. В отличие от этого, структурные детали натриевых каналов и их функции были изучены лишь в последние годы с помощью криоэлектронной микроскопии и исследований молекулярной динамики.
Натриевые каналы (Na v ) относятся к суперсемейству потенциалзависимых катионных каналов, как и каналы K v и Ca v .
В принципе, сложные натриевые каналы, состоящие приблизительно из 2000 аминокислот, включают α-единицу, состоящую из четырёх взаимосвязанных, неидентичных, но гомологичных доменов (DI–DIV). Каждый домен, в свою очередь, состоит из шести взаимосвязанных трансмембранных сегментов (S1–S6), причём S1–S4 являются потенциал-чувствительными доменами (VSD1–VSD4), а S5 и S6 образуют центральную пору (модуль поры PM) (1). S4 и S5 соединены линкером. Рисунок 1 иллюстрирует эту сложную структуру. S5 и S6 соединены внеклеточной шпильковой петлёй, отсюда и название этих ионных каналов: P-петлевые каналы.
Рисунок 1A: Схематическое изображение Na +/ 2v+ канала человека; слева – α-субъединица с доменами DI–DIV и сегментами S1–S6; справа (показано жёлтым цветом) – β-субъединица. CTD: карбоксильно-концевой домен; D: домен; IFM: быстроинактивирующий пептид, отвечающий за быструю инактивацию; IQ-мотив: кальмодулин-связывающий мотив; PM: поровый модуль; NTD: N-концевой домен; S: трансмембранный сегмент; VSD: домен датчика напряжения / © PZ/Stephan Spitzer
Рисунок 1B: Внеклеточный вид канала Na v 1.7 человека (Банк данных белков, PDB: 6J8J); в центре — пора (PM), а в четырёх углах — домены, чувствительные к потенциалу (VSD), и субъединица β; все части имеют те же цвета, что и на рисунке 1A. / © PDB
Четыре потенциал-чувствительных модуля расположены по углам центральной поры. Субъединица VSD4 содержит мотив из положительно заряженных аргининов. В состоянии покоя канала эти положительно заряженные аминокислоты направлены внутрь из-за отрицательного мембранного потенциала. При деполяризации эти аминокислоты перемещаются наружу и образуют ионные пары с отрицательно заряженными аминокислотами в субъединицах S1–S3, открывая ионный канал.
В этом процессе участвуют поровые модули S5 и S6 (рис. 1). Они состоят из:
- внеклеточный вестибюль, который контактирует с β-единицей и влияет на весь процесс активации;
- Ионоселективный фильтр, различающий ионы натрия, калия и кальция. Фильтр окружён мотивом DEKA (Asp, Glu, Lys, Ala), что позволяет гидратированным ионам натрия связываться и проходить через него. Гидратированные ионы кальция слишком велики, а ионы калия недостаточно гидратированы, поэтому последние остаются связанными с фильтром благодаря своему концентрированному заряду.
- центральная, высококонсервативная полость, в которую попадают лекарственные препараты, тем самым блокируя канал и препятствуя внутреннему току натрия;
- Активационный вход (S6) расположен на внутриклеточном конце поры. При деактивации VSD спираль S4 смещается на 7 Å внутрь, и линкер S4-S5 закрывает вход. Ионы натрия при этом по-прежнему могут проникать в центральную полость, но уже не в клетку. После активации процесс обращается вспять. Мотив изо-Phe-Met в линкере DIII-DIV может ускорить процесс инактивации.
pharmazeutische-zeitung
