Донор спермы стал отцом 67 детей. Потом оказалось, что он является носителем гена риска, и у десяти его детей уже развился рак. Как это могло произойти?

Это был конец 2023 года, когда Эдвиж Каспер впервые услышала о проблеме с TP53. Аббревиатура обозначает ген, на котором специализируется молодой генетик в университетской больнице в Руане, Франция. И это было в центре внимания письма, которое ей переслал коллега.

В нем банк спермы из Копенгагена, работающий по всей Европе, сообщает одной из своих бывших клиенток, занимающихся проблемами фертильности, что в сперме биологического отца ее ребенка был обнаружен «вариант неизвестного значения» в гене TP53. Европейский банк спермы снабжает до 75 семей донорской спермой. Поэтому Каспер может предположить, что эта женщина вряд ли будет единственным получателем такого письма.

«Вариант неясного клинического значения» — это на самом деле означает: Буквенный код гена содержит ошибку по сравнению с распространенным вариантом, но последствия пока неясны. Однако TP53 — один из генов, в котором меньше всего хотелось бы иметь ошибку. Он играет настолько центральную роль в клетках организма, что исследователи дали ему собственное почетное звание: «Хранитель генома».

TP53 содержит схему белка p53, так называемого супрессора опухолей, который замедляет деление и рост клеток, когда их генетический материал поврежден. Это дает клетке время либо исправить повреждение, либо устранить себя посредством «запрограммированной клеточной смерти». Другими словами: p53 предотвращает рак.

Хотя каждая клетка содержит отцовскую и материнскую копию этого гена, потеря хотя бы одной из этих копий из-за мутации приводит к недостаточной выработке опухолевых супрессоров. В результате почкующиеся опухолевые клетки больше не подвергаются эффективной борьбе; риск развития рака до 30 лет увеличивается в 50 раз.

Эта врожденная восприимчивость к многочисленным различным типам рака называется синдромом Ли-Фраумени, и он часто проявляется в детстве. Единственной контрмерой является тщательное наблюдение за пораженными для раннего выявления и лечения опухолей.

Каспер быстро понимает из письма, что мутация в случае датского донора не безобидна: сам мужчина здоров, говорится в нем, но случаи рака крови уже имели место среди его детей. Дальнейшее использование спермы этого донора с тех пор прекращено. В нем также указывается, что мутация обнаруживается менее чем в половине всей спермы мужчины — ретроспективно донорство спермы становится лотереей.

В течение следующего года Каспер занялась детективным поиском генетических подсказок. Она проанализировала ранее неизвестный вариант с помощью компьютерных прогностических моделей и изучила соответствующие результаты исследований. В то же время коллеги по всей Европе расследовали случаи в своих странах.

Результаты исследования Каспер представил две недели назад на ежегодном конгрессе Европейского общества генетики человека в Милане. Они подтвердили подозрение: вариант, вероятно, вызывает рак. Они идентифицировали 67 детей донора из 46 семей, все они родились между 2008 и 2015 годами.

Случаи распространены в восьми европейских странах, 51 из них в одной только Бельгии. Остальные дети, по-видимому, живут во Франции, Германии, Дании, Швеции, Испании, Греции и Великобритании. Дефектный вариант гена был обнаружен у 23 из этих детей, десять из которых уже заболели раком, согласно отчету Каспера.

Эти отрезвляющие цифры — разрушительные новости для семей пострадавших. Возникает вопрос, можно ли было предотвратить эти страдания и как это сделать.

Однако, основываясь на всем, что известно об этом конкретном случае, ни донор, ни банк спермы не могут быть обвинены в неправомерном поведении. Этот конкретный случай является очень особенным: мутация представляет собой так называемую мозаику зародышевых клеток.

Это означает, что донор не унаследовал генетический дефект от родителя, объясняет Свен Сихон, генетик человека из университетской больницы Базеля. Скорее, мутация возникла спонтанно во время раннего детского развития мужчины в одной из клеток-предшественников, из которых в конечном итоге образуются сперматозоиды. «Затем она передалась всем клеткам, которые развились из этой клетки-предшественника, а значит, и сперматозоидам, произведенным позже. В зависимости от того, насколько рано или поздно произошла мутация, доля мутировавших сперматозоидов выше или ниже».

Поскольку затронуты только определенные клетки в яичке, мутация не может быть обнаружена в образцах крови или слюны. Это также объясняет, почему сам мужчина, по-видимому, не страдает синдромом Ли-Фраумени. «Вероятно, поэтому его даже не заметили во время медицинской истории и обычной диагностики. Вот в чем суть мозаики зародышевых клеток», — говорит Сичон.

Что еще охватывают такие стандартные проверки? Первым шагом всегда является контроль качества спермы потенциального донора, говорит специалист по репродуктивной медицине Гидеон Сарториус, эксперт по донорству спермы в центре фертильности Fertisuisse в Базеле и Ольтене. Только у одного из десяти мужчин, которые приходят, есть сперма в достаточном количестве и с достаточной жизнеспособностью. Стандарты очень высоки, чтобы гарантировать, что после расточительного замораживания в жидком азоте останется достаточно жизнеспособных гамет для успешного оплодотворения.

Только после преодоления этого препятствия следуют тесты, чтобы исключить наследственную предрасположенность. «В Швейцарии или большинстве европейских стран для этого нет фиксированных требований; швейцарское законодательство просто требует, чтобы мы обеспечивали зачатие здоровых детей», — говорит Сарториус.

На практике решающее значение имеет тщательный сбор анамнеза, включая изучение личной истории болезни пациента и возможных семейных предрасположенностей. Если это вызывает подозрения на наследственное заболевание, оно немедленно исследуется. Кроме того, обычно проводятся анализ крови и тесты на патогены, такие как ВИЧ. Генетическое тестирование ограничивается относительно распространенными заболеваниями, такими как кистозный фиброз или спинальная мышечная атрофия, которые наследуются рецессивно.

Такие рецессивные заболевания проявляются только тогда, когда оба родителя передают дефектную копию гена ребенку. У носителей только с одним больным геном дефект остается скрытым и, следовательно, может пропустить много поколений в семейной истории.

С другой стороны, доминантно наследуемые заболевания, такие как синдром Ли-Фраумени, связанный с TP53, возникают у носителей только с одной дефектной копией. Это делает их практически невозможными для пропуска в семейном анамнезе — за редким исключением совершенно новой мутации.

В случае датского донора спермы это не могло быть обнаружено ни одним реалистичным сценарием тестирования, соглашаются опрошенные эксперты. Однако среди экспертов ведутся серьезные споры о том, в какой степени предварительные тесты на возможные гены риска могут быть осмысленно расширены. Теоретически возможны несколько вариантов, включая секвенирование всего генома донора.

Свен Сихон называет идею таких всеобъемлющих тестов без каких-либо конкретных доказательств подозрений «бездонной ямой». «Чем больше вы тестируете, тем больше вы найдете неясных вариантов, чье отношение к носителю трудно оценить». А его коллега Маркус Нётен из Университетской клиники Бонна поясняет: «В конце концов, не останется ни одного донора спермы».

Однако Нётен, безусловно, выступает за разумное расширение существующих тестов, например, предлагая генетическое тестирование как для доноров, так и для реципиентов, чтобы предсказать возможное возникновение еще более редких вариантов рецессивных генов.

Но опасения касаются не только огромных усилий, необходимых для получения трудно интерпретируемых результатов тестов. «Это также этический вопрос: должны ли доноры быть здоровее, чем в среднем по популяции? Это входит в чувствительную область евгеники», — говорит специалист по репродуктивной медицине Гидеон Сарториус.

Однако существует консенсус относительно требования более строгого ограничения на количество детей, рожденных от одного донора. В Швейцарии общее количество потомков уже ограничено восемью. Европейский банк спермы, с другой стороны, установил лимит в 75 семей, которым может быть предоставлена ​​сперма от одного донора. В данном конкретном случае это привело к большому числу пострадавших детей.