Pontuações genéticas e saúde mental: quão próximos estamos da psiquiatria de precisão?

Uma revisão abrangente de dezenas de estudos publicados anteriormente esclareceu o papel dos marcadores genéticos nos transtornos de humor e como eles influenciam os resultados do tratamento e as características clínicas nas principais doenças psiquiátricas.

A análise, publicada na revista Genetic Psychiatry, revela que, embora as pontuações poligênicas atualmente apresentem poder preditivo modesto, elas demonstram padrões consistentes que podem, eventualmente, contribuir para um tratamento psiquiátrico mais personalizado. Essas pontuações são estimativas do risco de desenvolver uma doença específica , com base nas informações genéticas de cada paciente.

A pesquisa, conduzida pelo professor Alessandro Serretti da Universidade Kore de Enna, na Sicília, Itália, analisou estudos abrangendo o período de 2013 a 2025, examinando como as pontuações poligênicas para transtorno depressivo maior e transtorno bipolar se relacionam com os resultados do tratamento.

A revisão constatou que pontuações poligênicas mais altas para depressão se correlacionam consistentemente com piores resultados de tratamento em múltiplos transtornos. Pacientes com risco genético elevado para depressão apresentaram maior probabilidade de não responder a medicamentos como antidepressivos, estabilizadores de humor e antipsicóticos. Além disso, apresentaram menores taxas de remissão e maior resistência ao tratamento em depressão maior, transtorno bipolar e esquizofrenia. Esse padrão se manteve em diversas populações e abordagens de tratamento, sugerindo uma relação biológica genuína, em vez de um artefato estatístico.

"A maioria dos estudos aponta para uma relação modesta, mas consistente, entre as pontuações poligênicas para transtorno depressivo maior e os resultados do tratamento com antidepressivos", observou o Professor Serretti. "Uma maior carga poligênica para depressão se correlaciona com uma maior probabilidade de não resposta, não remissão ou resistência às terapias antidepressivas convencionais."

Além disso, o efeito prejudicial foi observado, embora com evidências menos fortes, também nos resultados do tratamento do transtorno bipolar e da esquizofrenia .

Pontuações poligênicas para transtorno bipolar apresentaram efeitos mais sutis: embora esses marcadores tenham demonstrado valor preditivo limitado para a resposta antidepressiva na depressão unipolar, eles revelaram padrões intrigantes no tratamento do transtorno bipolar . Por um lado, podem estar associados a melhores resultados educacionais ou melhor funcionamento cognitivo; por outro, podem predispor a dimensões psicóticas em contextos específicos.

Essas evidências destacam como a suscetibilidade genética ao transtorno bipolar não confere uniformemente resultados negativos e pode, em alguns contextos, ser vantajosa.

Influência de fatores ambientais

A análise encontrou evidências convincentes de que o risco genético para transtornos de humor interage com fatores ambientais . Estudos demonstraram consistentemente que indivíduos com maior risco genético para depressão relataram maior exposição a eventos estressantes da vida e demonstraram maior vulnerabilidade a condições ambientais adversas.

Em contraste, o risco genético para transtorno bipolar tem sido, por vezes, associado a resultados positivos, incluindo melhores resultados educacionais e melhor desempenho cognitivo em certas populações. Essa dualidade reflete a complexidade da genética psiquiátrica , na qual as mesmas variantes genéticas podem conferir riscos e benefícios, dependendo do contexto.

Essas interações gene-ambiente poderiam explicar por que alguns pacientes com perfis genéticos semelhantes apresentam trajetórias clínicas tão diferentes? Pesquisas sugerem que a suscetibilidade genética pode influenciar não apenas o risco direto de doenças, mas também a probabilidade de encontrar estressores ambientais que modifiquem ainda mais os desfechos.

Apesar dos resultados consistentes, a utilidade clínica dos escores poligênicos atuais permanece limitada . Mesmo quando estatisticamente significativos, esses marcadores genéticos geralmente explicam menos de 1% da variância nos resultados do tratamento.

O professor Serretti enfatizou que as pontuações poligênicas devem ser consideradas atualmente marcadores preditivos incrementais, em vez de ferramentas de tomada de decisão clínica. "Embora essas pontuações sejam promissoras, seu poder explicativo adicional, além dos preditores clínicos convencionais, muitas vezes permanece marginal", observou.

A revisão destacou uma limitação crítica na pesquisa atual: a maioria dos estudos de associação genômica que fundamentam essas pontuações poligênicas foi conduzida em populações de ascendência europeia. Isso cria desafios significativos para a implementação da predição genética em populações do resto do mundo.

Estudos recentes em populações asiáticas, particularmente em amostras de chineses han, demonstraram tamanhos de efeito amplamente consistentes para pontuações de depressão poligênica. No entanto, diferenças entre populações podem alterar substancialmente a precisão preditiva quando pontuações derivadas de amostras europeias são aplicadas em outros locais. Por esse motivo, o artigo enfatiza a necessidade de estudos amplos e etnicamente heterogêneos .

Utilidade da Inteligência Artificial

A inteligência artificial está se tornando uma grande aliada nesses tipos de estudos, que combinam escores poligênicos com dados clínicos usando técnicas de aprendizado de máquina. Assim, melhorias substanciais foram alcançadas na previsão de resultados: alguns estudos alcançaram explicações de variância de 4% a 5% integrando informações genéticas e clínicas, em comparação com 1% a 2% para marcadores genéticos isoladamente.

O resumo do estudo destaca diversas direções promissoras de pesquisa. Destacam-se os estudos de associação genômica em andamento, com amostras maiores e métodos estatísticos aprimorados, que estão aprimorando a precisão dos escores poligênicos. Além disso, pesquisadores estão desenvolvendo abordagens mais sofisticadas que consideram a heterogeneidade nos diagnósticos psiquiátricos.

A integração com medidas neurofisiológicas , como biomarcadores de eletroencefalograma, e a investigação de interações gene-ambiente oferecem caminhos adicionais para aprimorar a predição. Alguns estudos também começaram a explorar como o risco genético modula o impacto de traumas na infância, exposição ao estresse e outros fatores ambientais nos desfechos psiquiátricos.

Bases futuras

Embora a implementação clínica imediata desses achados seja prematura, esta pesquisa estabelece bases importantes para futuras abordagens à psiquiatria de precisão. Os padrões consistentes observados em todos os estudos sugerem que fatores genéticos influenciam genuinamente a resposta ao tratamento , mesmo que as medidas atuais captem apenas uma fração dessa influência.

As descobertas também destacam a importância de considerar fatores ambientais juntamente com o risco genético: pacientes com alta suscetibilidade genética à depressão podem se beneficiar de intervenções ambientais mais intensivas ou monitoramento aprimorado para exacerbação de sintomas relacionados ao estresse.

À medida que a predição poligênica melhora, essas ferramentas poderão, no futuro, auxiliar na tomada de decisões clínicas por meio da estratificação de risco ou da seleção de tratamento. No entanto, tais aplicações exigirão pesquisas adicionais substanciais, incluindo ensaios clínicos randomizados que demonstrem utilidade clínica e custo-efetividade.

A revisão destaca tanto a promessa quanto as limitações atuais das abordagens genéticas para a previsão do tratamento psiquiátrico. Embora os escores poligênicos para transtornos de humor apresentem associações consistentes com desfechos clínicos, a tradução desses achados para a prática clínica de rotina exige avanços metodológicos contínuos, a expansão da diversidade ancestral e a integração com a avaliação clínica abrangente.