O legado de Lucía: amostras de seu tumor raro esclarecem a resistência desse câncer ao tratamento

Lucía García tinha apenas oito anos quando foi diagnosticada com um tumor cerebral raro, altamente agressivo e incurável . Tratava-se de um glioma intrínseco difuso do tronco cerebral (GICD), um câncer muito raro — apenas vinte casos são diagnosticados a cada ano na Espanha —, mas capaz de driblar o sistema imunológico e escapar de todos os tratamentos disponíveis. A menina morreu um ano após o diagnóstico, mas deixou um legado que pode lançar as bases para mudar o prognóstico de uma doença devastadora: amostras de seu tumor, doadas por sua família, permitiram à ciência estudar a agressividade desse câncer e também investigar potenciais alvos terapêuticos para destruí-lo.

“Amostras do tumor de Lucía foram muito úteis. Os ensaios clínicos com este tumor foram justificados”, afirma Ángel Montero, chefe do grupo de tratamento do câncer pediátrico do Instituto de Pesquisa Sant Joan de Déu, em Barcelona. Especificamente, este pesquisador utilizou amostras do tumor da menina e de outros pacientes para revelar os truques do DIPG para enganar o sistema imunológico. Em um artigo recente publicado na revista Neuro-Oncology Advances , pesquisadores de Sant Joan de Déu descobriram que este tumor fortalece os vasos sanguíneos ao seu redor para impedir a penetração de qualquer tratamento e também secreta proteínas que o camuflam do sistema imunológico.

Lucía tinha oito anos quando começou a sentir dores de cabeça estranhas. Eram inespecíficas, mas persistentes. Tornaram-se cada vez mais frequentes. Os médicos levantaram a hipótese de que poderia ser simplesmente algo com a visão. Mas um dia, seus pais notaram que sua língua também estava começando a tremer e um de seus olhos estava fazendo movimentos estranhos, e a levaram ao pronto-socorro. Uma ressonância magnética revelou a verdade e o pior prognóstico possível: um tumor cerebral estava causando tudo isso.

A menina foi internada no Hospital Sant Joan de Déu, em Barcelona, ​​no mesmo dia para iniciar o tratamento, mas os médicos foram francos com a família desde o início, lembra Alfonso García, pai de Lucía: "Eles nos explicaram a doença e também um pouco sobre a sequência do que aconteceria. E acertaram em cheio." Não há tratamentos curativos , e a expectativa de vida após o diagnóstico é de menos de dois anos.

Andrés Morales, diretor de atendimento do Centro Pediátrico de Câncer de Sant Joan de Déu, afirma que o diagnóstico de DIPG é "uma daquelas raras situações" em que a equipe médica se reúne com a família e explica desde o início que não há tratamento curativo. "Quando determinamos que se trata de um DIPG de alto risco, sabemos que em nove em cada dez casos, o paciente morrerá nos primeiros dois anos. E morrem com a perda das faculdades neurológicas. A mortalidade é quase universal, e a família também vê o paciente se deteriorar. É muito difícil", ressalta Morales.

Mais de uma década se passou desde a primeira vez que Lucía e sua família cruzaram as portas de Sant Joan de Déu, mas Montero ainda guarda lembranças vívidas da menina, da visita ao seu laboratório, das esperanças depositadas em um ensaio clínico do qual a menina participou — ele não é médico, mas estava presente quando testaram uma vacina antitumoral nela. A mais nova também foi uma das primeiras pacientes a ser submetida a uma biópsia do tronco cerebral no hospital, ele lembra: “O tumor dela foi a nossa quarta biópsia. E foi muito importante porque conseguimos obter esse tumor, imortalizá-lo em laboratório, amplificá-lo, estudá-lo e usá-lo para muitos estudos e compartilhá-lo com dezenas de laboratórios internacionais. Esse tumor está presente em aproximadamente 40 ou 50 laboratórios ao redor do mundo”, enfatiza Montero.

Lucía não conseguia ver, mas graças às amostras do tumor — coletadas no momento do diagnóstico, mas também após sua morte — a ciência vem avançando na compreensão desse estranho câncer. Montero explica, por exemplo, que, ao obter amostras de tecido tumoral do início e do fim do processo, foi possível ver a diferença entre um tumor não tratado e como essas células malignas evoluíram ao longo do tempo e após receber vários tratamentos — a menina passou por quimioterapia e radioterapia, além da vacina antitumoral experimental. "A principal descoberta é que quase nada muda: os tumores iniciais são muito desprovidos de células imunes, e os tumores finais persistem, desprovidos de células imunes. Nada aconteceu lá. Qual é o motivo? Não conseguimos atingir esses tumores com nenhum tratamento. E essa é a chave", ressalta a cientista.

O tumor de Lucia está em aproximadamente 40 ou 50 laboratórios ao redor do mundo.

Ángel Montero, cientista do Instituto de Pesquisa Sant Joan de Déu de Barcelona

Junto com doações de outras trinta famílias, amostras de tecido cerebral da menina também ajudaram Montero e sua equipe a se aprofundar ainda mais no comportamento desse tumor e desvendar por que essas células malignas não respondem a nenhum tratamento.

Ao analisar tecido cerebral, líquido cefalorraquidiano e amostras de sangue de pacientes com DIPG, e ao conduzir experimentos in vitro com células humanas e modelos animais, a equipe de cientistas de Sant Joan de Déu revelou que as células tumorais distorcem tudo ao seu redor. "A importância dessas células de biópsia é que elas podem crescer em laboratório. O que demonstramos é que, se as colocarmos em contato com outras células cerebrais, que são teoricamente normais, como os macrófagos [um tipo de célula do sistema imunológico], vemos que tudo o que toca o tumor se torna maligno, tornando-se protumoral", explica Montero.

Pesquisadores descobriram que as células tumorais secretam duas proteínas que alteram seu ambiente para escapar do sistema imunológico. "O tumor secreta substâncias em seu microambiente que fazem com que os macrófagos se tornem pró-tumorais. Ou seja, de repente, esses macrófagos não percebem nada e, na verdade, inativam quaisquer linfócitos que possam chegar lá", explica ele. Além disso, essas substâncias fazem com que os vasos sanguíneos se tornem mais selados, impenetráveis: "Se os vasos sanguíneos em nosso cérebro já estão especialmente bem selados para não serem envenenados por nada, na presença de um tumor, esses vasos sanguíneos ficam ainda mais isolados: eles são ainda mais selados para que a quimioterapia não entre, e secretam proteínas que inativam os linfócitos. Em outras palavras, pior ainda", lamenta o cientista.

Alvos terapêuticos potenciais

De acordo com essa pesquisa, o tumor se entrincheira atrás de uma parede muito robusta de mecanismos moleculares. Mas Montero, embora ciente da complexidade da doença, permanece otimista: "Temos dois alvos terapêuticos potenciais para atacar ainda mais. Agora sabemos que esses vasos sanguíneos e também os pericitos [células encontradas nas paredes dos vasos] secretam uma proteína chamada B7H3. E existem terapias anti-B7H3 no mercado científico. Em outras palavras, agora você conhece o inimigo e sabe o que pode atacá-lo. Então, por um lado, acho que a terapia anti-B7H3, considerada uma imunoterapia, tem um grande futuro, e já há pesquisadores em Seattle investigando-a. Por outro lado, a barreira hematoencefálica está mais intacta." “Por isso, precisamos desenvolver medicamentos que sejam quimicamente modificados para conseguir penetrá-lo”, reflete o cientista.

Para Morales, todas essas descobertas "são portas que estão se abrindo e precisam ser exploradas". Mas ele mede suas expectativas. "Há uma lacuna entre a pesquisa e a prática clínica. É na tradução para a prática clínica que encontramos a dificuldade. É um processo extremamente complexo. Apesar de nossa crescente compreensão da biologia tumoral , o tratamento não mudou significativamente nos últimos anos. Após quase 300 ensaios clínicos, a curva de sobrevida mudou muito pouco. Embora agora pareça que a imunoterapia pode funcionar em um subgrupo de pacientes", observa.

Alfonso García e Noelia Gómez, pais da pequena Lucía, depositam todas as suas esperanças no legado da filha. "Diante desta doença, como pai, você se sente impotente. Não pode fazer nada. Absolutamente nada. Isso, pelo menos, já é alguma coisa. E você pensa que, se não nos ajudou a evitar a perda da nossa filha, pelo menos ajudará outras famílias no futuro", admite García. "Talvez ainda haja um longo caminho a percorrer até que a cura para esta doença seja encontrada, mas a pesquisa pode beneficiar muitas outras doenças, e isso é muito valioso para mim", acrescenta a mãe.

Aquela primeira visita de Lucía e sua família ao laboratório de Montero deixou uma marca científica que ainda não foi finalizada. Amostras do tumor da menina continuam a viajar para laboratórios em todo o mundo, mas durante a doença da menina, seu irmão, Sete , que tinha 10 anos na época, também descobriu "um mundo da ciência que eu não sabia que existia", dizem os pais. E algo se enraizou ali, porque hoje o jovem estuda Biotecnologia na universidade e acaba de concluir uma estadia de pesquisa com Montero, no mesmo laboratório que visitou pela primeira vez com sua irmã há uma década.