Naukowcy odkryli ukryty czynnik wyzwalający demencję

Naukowcy zidentyfikowali nowego winowajcę w rozwoju demencji: wolne rodniki pochodzące ze specyficznych obszarów gwiaździstych komórek podtrzymujących mózg, zwanych astrocytami.

Naukowcy z Weill Cornell Medicine w Nowym Jorku skupili swoje badania na mitochondriach – maleńkich strukturach w astrocytach i innych komórkach, które pobierają składniki odżywcze z pożywienia i przetwarzają je na energię chemiczną.

Chociaż mitochondria wytwarzają większość energii potrzebnej organizmowi do funkcjonowania, uwalniają również reaktywne formy tlenu (RFT), cząsteczki powszechnie znane jako wolne rodniki. W normalnych stężeniach RFT pomagają regulować niezbędne funkcje komórek, ale nadmierna lub nieodpowiednio zaplanowana produkcja może je uszkodzić.

W chorych astrocytach czynniki zewnętrzne, takie jak cząsteczki zapalne lub białka beta-amyloidu związane z chorobą Alzheimera, powodują, że określone miejsce w mitochondriach produkuje nadmierną ilość ROS w niewłaściwym czasie i miejscu.

Gdy zespół podał związek o nazwie S3QEL myszom z demencją czołowo-skroniową, astrocyty stały się mniej aktywne, sygnały zapalne obniżyły się w całym mózgu i nastąpiło zmniejszenie ilości białek tau powiązanych z demencją.

Co ciekawe, efekty te były widoczne nawet wtedy, gdy leczenie rozpoczęto już po wystąpieniu objawów demencji.

Zespół badawczy poinformował również, że myszy, którym podawano eksperymentalny lek w pożywieniu, żyły dłużej od myszy jedzących standardową karmę bez S3QEL.

Proces ten jest wysoce ukierunkowany. Polega na wysłaniu specyficznych sygnałów, które aktywują wolne rodniki w określonym miejscu mitochondriów komórki, powodując uszkodzenie wybranego zestawu białek.

Podawali lek myszom, mieszając go ze specjalnym pokarmem lub wstrzykując. Następnie leczyli myszy podatne na demencję przez kilka miesięcy. Aby sprawdzić, czy lek działa, szukali kluczowych zmian.

Przetestowali zachowanie myszy, takie jak ich ruch i koordynację, aby sprawdzić, czy objawy ulegną poprawie. Po śmierci myszy zbadali również ich mózgi pod mikroskopem pod kątem oznak stanu zapalnego i szkodliwych białek.

Przeczytaj więcej

Jednocześnie przeprowadzili eksperyment w laboratorium na pobranych komórkach mózgowych, w tym neuronach, astrocytach i mikrogleju, pobranych od genetycznie zmodyfikowanych młodych myszy.

Wyhodowali myszy genetycznie wyposażone w mechanizm pozwalający im ominąć CIII. Następnie pobrali próbki astrocytów z ich mózgów.

Zespół badawczy postawił sobie za cel udowodnienie, że ich odkrycia są w szczególności wynikiem oddziaływania szlaku Kompleksu III (CIII) w astrocytach, czyli specyficznego procesu zachodzącego w mitochondriach, w którym Kompleks III generuje szkodliwe wolne rodniki uszkadzające astrocyty w mózgu i inne komórki w całym ciele.

Związki S3QEL zostały specjalnie zaprojektowane tak, aby oddziaływać na tę ścieżkę w mitochondriach w nadziei na zmniejszenie produkcji wolnych rodników.

Stwierdzono, że szkodliwe wolne rodniki emitowane przez astrocyty aktywują geny odpowiedzialne za powodowanie stanu zapalnego mózgu.

Jednak po podaniu eksperymentalnego związku reakcja ta osłabła, podobnie jak przy ściszeniu pokrętła głośności w zestawie stereo.

Następnie zespół podawał chorym myszom S3QEL lub placebo i przez kilka tygodni przeprowadzał serię testów oceniających ich ruchy, koordynację i ogólny poziom aktywności, aby sprawdzić, czy leczenie poprawia ich codzienne funkcjonowanie i objawy.

U chorych myszy, gdy trzymano je za ogon, nogi podwijały się nieprawidłowo – był to odruch wskazujący na słabą kontrolę motoryczną, ale lek łagodził ten odruch.

Po humanitarnym uśmierceniu myszy naukowcy odkryli, że poddane leczeniu myszy miały niższe wskaźniki stanu zapalnego w mózgu i mniej aktywowanych komórek mikrogleju, czyli komórek odpornościowych ośrodkowego układu nerwowego.

Mieli również mniej toksycznych białek tau, które prawdopodobnie odgrywają główną rolę w rozwoju choroby Alzheimera.

W zdrowych komórkach mózgowych białko tau pomaga stabilizować struktury wewnętrzne. Jednak w przypadku demencji odłącza się i zlepia, tworząc toksyczne splątki wewnątrz neuronów, co ostatecznie prowadzi do ich śmierci.

W oddzielnej kohorcie myszy, których nie poddano eutanazji, leczone myszy żyły od 17 do 20 procent dłużej niż myszy otrzymujące placebo.

Autor korespondencji, dr Adam Orr, stwierdził: „Badanie to całkowicie zmieniło nasze postrzeganie wolnych rodników i otworzyło wiele nowych kierunków badań”.

Obecnie większość metod leczenia choroby Alzheimera koncentruje się bezpośrednio na charakterystycznych białkach, w tym na białku tau i blaszkach amyloidowych w neuronach.

Jednak najnowsze odkrycia Weill Cornell po raz pierwszy pozwoliły zidentyfikować nowy cel: nadaktywne astrocyty.

Naukowcy sugerują, że skuteczne leczenie tej choroby neurodegeneracyjnej może polegać nie tylko na usuwaniu z neuronów produktów przemiany materii, np. nadmiaru białka tau, ale także na łagodzeniu stanu zapalnego, który umożliwia postęp uszkodzeń.

Chociaż opracowanie i przetestowanie leku do stosowania u ludzi zajmie lata, praca ta wskazuje na przyszłość, w której demencję będzie można leczyć za pomocą ukierunkowanego, dobrze tolerowanego leku, który spowolni wyniszczający przebieg choroby.

Wyniki ich badań opublikowano w czasopiśmie Nature Metabolism .

Szacuje się, że siedem milionów Amerykanów żyje z demencją. Około 6,7 miliona z nich to właśnie demencja Alzheimera.