Van vloek tot geneesmiddel: een giftige schimmel omzetten in een potentiële kankerbehandeling

Schimmels gaven ons penicilline, en nu hebben ze mogelijk een antikankerpotentieel . Nadat ze een nieuwe klasse moleculen hadden geïsoleerd uit Aspergillus flavus , een voor gewassen giftige schimmel die in verband wordt gebracht met sterfgevallen bij oude grafopgravingen, modificeerden onderzoekers van Penn de chemicaliën en testten ze op leukemiecellen. Het resultaat is een veelbelovende antikankerverbinding die wedijvert met door de FDA goedgekeurde medicijnen en nieuwe mogelijkheden opent in de ontdekking van antischimmelmedicijnen.

"Deze resultaten tonen aan dat er nog veel meer medicijnen op basis van natuurlijke producten ontdekt moeten worden", aldus Sherry Gao, Penn Compact Presidential Associate Professor of Chemical and Biomolecular Engineering (CBE) en Bioengineering (BE) en hoofdauteur van een nieuw artikel gepubliceerd in Nature Chemical Biology over de bevindingen.

Aspergillus flavus, vernoemd naar zijn gele sporen, werd lange tijd beschouwd als een schadelijke microbe. Na de opening van het graf van farao Toetanchamon in de jaren 1920, wakkerde een reeks vroegtijdige sterfgevallen onder het opgravingsteam geruchten aan over een faraonische vloek. Tientallen jaren later vermoedden artsen dat schimmelsporen, die millennia lang sluimerend aanwezig waren geweest, mogelijk een rol hadden gespeeld.

In de jaren 70 betraden twaalf wetenschappers het graf van Casimir IV in Polen . Binnen enkele weken stierven er tien van hen. Nader onderzoek wees uit dat het graf A. flavus bevatte, waarvan de gifstoffen longinfecties kunnen veroorzaken, vooral bij mensen met een verzwakt immuunsysteem.

Diezelfde schimmel vormt vandaag de dag de onwaarschijnlijke bron van een veelbelovende nieuwe kankertherapie .

De betreffende therapie bestaat uit een klasse ribosomaal gesynthetiseerde peptiden, gemodificeerd met behulp van de RiPP-procedure om hun antikankereigenschappen te verbeteren. "Het zuiveren van deze chemicaliën is lastig", zegt Qiuyue Nie, postdoctoraal onderzoeker aan het CBE en eerste auteur van het artikel. Hoewel er duizenden RiPP's in bacteriën zijn geïdentificeerd, zijn er slechts enkele in schimmels aangetroffen. Dit komt deels doordat eerdere onderzoekers RiPP's van schimmels ten onrechte als niet-ribosomale peptiden hebben geïdentificeerd en doordat ze onvoldoende inzicht hebben in hoe schimmels deze moleculen aanmaken. "De synthese van deze verbindingen is complex. Maar dat is ook wat ze hun opmerkelijke bioactiviteit geeft", voegt ze eraan toe.

Na het zuiveren van vier verschillende RiPP's ontdekten de onderzoekers dat de moleculen een unieke, in elkaar grijpende ringstructuur deelden. Ze noemden deze tot nu toe niet gepubliceerde moleculen asperigimycines, naar de schimmel waarin ze werden aangetroffen.

Zelfs zonder enige aanpassing bleken de asperigimicinen een medisch potentieel te hebben toen ze werden gemengd met menselijke kankercellen: twee van de vier varianten hadden een krachtig effect tegen leukemiecellen .

Een andere variant, waaraan onderzoekers een lipide of vetmolecuul toevoegden dat ook voorkomt in koninginnengelei en dat ontwikkelende bijen voedt, werkte net zo goed als cytarabine en daunorubicine , twee door de FDA goedgekeurde medicijnen die al tientallen jaren worden gebruikt om leukemie te behandelen.

Om te begrijpen waarom lipiden de werking van asperigimycines versterkten, schakelden de onderzoekers selectief genen in de leukemiecellen in en uit. Eén gen, SLC46A3, bleek cruciaal om asperigimycines in voldoende hoeveelheden de leukemiecellen te laten binnendringen.

Dat gen helpt stoffen de lysosomen te verlaten, de kleine zakjes die vreemde stoffen opvangen die menselijke cellen binnendringen. "Dit gen werkt als een poort", zegt Nie. "Het vergemakkelijkt niet alleen de toegang van asperigimycines tot cellen, maar het kan ook andere cyclische peptiden in staat stellen hetzelfde te doen."

Net als asperigimycines hebben deze chemicaliën medicinale eigenschappen (bijna twee dozijn cyclische peptiden hebben sinds 2000 klinische goedkeuring gekregen voor de behandeling van uiteenlopende ziekten zoals kanker en lupus), maar veel ervan moeten worden aangepast om in voldoende hoeveelheden in de cellen te kunnen doordringen.

"De wetenschap dat lipiden invloed kunnen hebben op de manier waarop dit gen chemicaliën naar cellen transporteert, geeft ons een extra hulpmiddel bij de ontwikkeling van medicijnen", aldus Nie.

Door verdere experimenten ontdekten de onderzoekers dat asperigimycines waarschijnlijk het celdelingsproces verstoren . "Kankercellen delen zich ongecontroleerd. Deze verbindingen blokkeren de vorming van microtubuli, die essentieel zijn voor celdeling," zegt Gao.

Opvallend is dat de stoffen weinig tot geen effect hadden op borst-, lever- of longkankercellen (of op verschillende bacteriën en schimmels). Dit suggereert dat de verstorende effecten van asperigimycines specifiek zijn voor bepaalde celtypen – een belangrijke eigenschap voor toekomstige medicijnen.

Naast het aantonen van het medische potentieel van asperigimycines, identificeerden de onderzoekers vergelijkbare genclusters in andere schimmels, wat suggereert dat er nog meer schimmel-RiPPS ontdekt moeten worden . "Hoewel er maar een paar zijn geïdentificeerd, vertonen ze bijna allemaal een sterke bioactiviteit. Dit is een onontgonnen gebied met een enorm potentieel", aldus Nie.

De volgende stap is het testen van asperigimycines in diermodellen, in de hoop ooit over te kunnen gaan op klinische studies op mensen. "De natuur heeft ons deze ongelooflijke apotheek gegeven. Het is aan ons om de geheimen ervan te ontrafelen. Als ingenieurs kijken we ernaar uit om te blijven ontdekken, van de natuur te leren en die kennis te gebruiken om betere oplossingen te ontwerpen", aldus Gao.