Hans Clevers, biomedisch wetenschapper: “Als ik darmkanker zou hebben, zou ik mijn eigen tumor kunnen laten groeien, deze met medicijnen kunnen testen en kijken welke de tumor elimineert.”

De ontwikkeling van sommige geneesmiddelen heeft dit decennium een ​​transformatie ondergaan. Tot nu toe waren preklinische studies voornamelijk gebaseerd op tweedimensionale celculturen en diermodellen, die de menselijke biologie vaak niet accuraat konden nabootsen. Sinds 2023 stelt de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) geen dierproeven meer verplicht, mede dankzij organoïden , waar professor Hans Clevers (Eindhoven, Nederland, 68 jaar), hoogleraar Moleculaire Genetica aan de Universiteit Utrecht, al sinds het begin van deze eeuw onderzoek naar doet. Vorige week ontving hij de ABARCA PRIZE, de Dr. Juan Abarca Internationale Prijs voor Medische Wetenschappen. Hij ontmoette EL PAÍS in een centraal gelegen hotel in Madrid.

Vraag. Laten we beginnen met de basis: wat is een organoïde?

Antwoord: Zoals de naam al doet vermoeden, is het iets dat op een orgaan lijkt. Ze zijn heel klein. We maken ze van stamcellen in een kweekschaaltje. Ze groeien constant, delen zich in kleine fragmenten, groeien opnieuw, delen zich opnieuw en repliceren de belangrijkste functies en kenmerken van een orgaan. Als ik bijvoorbeeld stamcellen uit een lever haal, creëer ik een leverorganoïde met de belangrijkste functies van de lever. Als het een long was, zou het de functies van de long hebben.

V. Hoe worden ze gemaakt?

R. We plaatsen de stamcellen in de juiste omgeving , waar ze zich prettig voelen en zich volledig kunnen ontwikkelen. Voor elk weefsel hebben we doorgaans drie of vier extra componenten nodig. Voor de prostaat bijvoorbeeld, moeten we testosteron toevoegen. Voor borstweefsel, oestrogeen. Als je dat eenmaal begrijpt, is het makkelijk: je neemt wat weefsel, snijdt het in kleine stukjes, plaatst het in een gel zodat het drie dimensies heeft, en voegt dan de groeifactoren toe, en zo creëer je de organoïde.

V. Werkt u met organoïden van alle organen?

R. Ja, we ontdekten ze oorspronkelijk in de darmen, waar het darmslijmvlies zich het snelst vernieuwt. Elke week wordt de hele binnenkant van de darm vervangen door stamcellen. We vonden ze heel bijzonder vanwege hun hyperactiviteit. Dat zette ons ertoe aan om ze te proberen te kweken, en zo creëerden we de minidarmen, de darmorganoïden. Toen realiseerden we ons dat je het eigenlijk met elk orgaan kunt doen door een beetje te experimenteren met de omstandigheden. Er zijn organen die we niet kunnen kweken, zoals de hersenen, de hartspier, het netvlies en de achterkant van het oog, omdat het weefsels zijn zonder stamcellen.

V. Veel van de stappen in de medicijnontwikkeling die gebruikmaken van andere platforms, dieren en cellijnen, kunnen worden vervangen door deze menselijke organoïdemodellen. Zou dit het einde van dierproeven kunnen betekenen?

R. Dat denken sommige mensen. De FDA [Amerikaanse Food and Drug Administration] heeft voorgesteld dat we ze in de Verenigde Staten niet meer mogen gebruiken, dat we binnen vijf jaar geen dieren meer mogen gebruiken voor de ontwikkeling van geneesmiddelen met grote moleculen, die ongeveer de helft van alle medicijnen uitmaken. Ik vind dat te optimistisch. Bovendien is de kracht van organoïden, maar ook hun zwakte, dat ze heel eenvoudig zijn.

V. De interactie kan niet in het hele organisme worden geverifieerd.

R. Precies. Als een medicijn door de darmen moet worden opgenomen, de lever bereikt, wordt gemodificeerd en vervolgens de hersenen bereikt en zijn werking uitoefent, hoe modelleer je dit dan? Met drie organoïden? Maar hoe zijn ze met elkaar verbonden? Verrassende en onverwachte effecten van medicijnen treden vaak op in organen die nog nooit eerder zijn waargenomen. Ik denk dat organoïden ons kunnen helpen specifieker en veiliger te zijn, maar ik betwijfel of we ooit helemaal van dieren af ​​zullen komen.

V. Zijn er ziektes waarvoor deze technologie veelbelovend is?

R. Ja, kanker. Er lopen talloze onderzoeken die het ons mogelijk maken om gezond long-, lever- of darmweefsel te nemen en dit met behulp van CRISPR te transformeren tot kankerweefsel. Organoïden kunnen worden gemaakt van tumoren – vrijwel elke menselijke tumor. Daarmee kunnen we medicijnen testen en gebruiken voor gepersonaliseerde geneeskunde. Als ik darmkanker had, zou ik mijn eigen tumor kunnen kweken, deze testen met verschillende kankermedicijnen en kijken welke de tumorcellen elimineert. We gebruiken het ook bij cystische fibrose . We gebruiken het in Nederland al ongeveer 10 jaar. We hebben organoïden gemaakt en als ze goed reageerden, kon de patiënt worden behandeld. Het was een eenvoudig proces: als de organoïde aangaf dat het zou werken, werkte het bij de patiënt.

V. Wordt het routinematig gebruikt voor deze ziekte?

R. Ja. Nederland heeft ongeveer 18 miljoen inwoners, ongeveer een derde van de bevolking van Spanje. We hebben 1500 patiënten met cystische fibrose en er worden elk jaar 50 nieuwe gevallen geboren. Dus de aantallen zijn erg klein. En ze worden behandeld in slechts een paar centra, waar de artsen zeer gespecialiseerd zijn en organoïden begrijpen. Daarom was het vrij eenvoudig, omdat we alles handmatig konden doen. Hetzelfde kan met kanker. Tegenwoordig wordt dit proces handmatig uitgevoerd door zeer gespecialiseerd personeel en kan het vier tot zes weken duren. Verschillende bedrijven ontwerpen machines en instrumenten waarmee de procedure veel sneller, op kleine schaal en met slechts een paar drukken op de knop kan worden uitgevoerd, zodat elke technicus ze in een standaardlaboratorium kan gebruiken. Het verschil is dat er voor cystische fibrose geen alternatieven waren. Het was een gemakkelijke beslissing voor de regelgevende instanties. Maar voor kanker zijn er al veel echt goede behandelingen. Dus als je een betere behandeling voorstelt, moet je die valideren. En dat moet ook worden goedgekeurd door de FDA, het EMA [Europees Geneesmiddelenbureau] en de artsen. Het vereist dus veel werk. Het is een continu proces, maar veel langzamer.

V. Welke soorten kanker kunnen het meest profiteren van deze technologie?

A. De meest voorkomende vormen van kanker zijn long-, borst- en darmkanker. Organoïden worden voor al deze vormen onderzocht, evenals voor lever- en maagkanker.

V. En wat ontbreekt er nog om het in de ziekenhuispraktijk te laten doordringen?

A: Als u niet reageert op de eerstelijnsbehandeling, noch op de tweede of derde, heeft de arts meestal de ruimte om andere middelen in te zetten. In die gevallen zouden organoïden kunnen worden gebruikt.

V. Denkt u dat dit in de nabije toekomst zal gebeuren?

R. Ja, maar we hebben de machines nodig die verschillende bedrijven ontwikkelen. Daarmee kunnen organoïden worden gemaakt en met medicijnen worden behandeld. Voor darmkanker bijvoorbeeld zijn er misschien wel acht medicijnen die aan een patiënt kunnen worden toegediend. In principe zou de machine het weefsel van de patiënt opnemen, omzetten in organoïden, deze testen met die medicijnen en een resultaat produceren.

V. Bij kinderkanker, waar minder therapeutische opties zijn , zou het heel nuttig kunnen zijn.

R. Ja, er zijn kankers die zeer zeldzaam zijn; soms wordt er maar één geval per jaar in het hele land geregistreerd. Daarom komen ze nu allemaal in één centrum terecht. We maken organoïden, en daar kunnen we van leren, omdat we de juiste behandeling voor deze patiënten niet kennen vanwege hun schaarste. En over het algemeen zijn dit dodelijke tumoren die de jonge kinderen die eraan lijden, verwoesten. Daarom gebruiken we organoïden om artsen te inspireren. Er zijn medicijnen die niet op kinderen getest kunnen worden omdat er zo weinig van zijn, maar ze kunnen wel op organoïden getest worden.

V: Is er iets waar je onderzoek naar doet waar je bijzonder enthousiast over bent?

R. In ons kinderoncologisch ziekenhuis zijn we bezig met het opzetten van biobanken van zeer zeldzame tumoren, waarvan we eigenlijk niet weten welke behandeling we deze patiënten moeten geven. We hebben dus 10 gevallen van deze specifieke ziekte en 10 van die, verzameld over meerdere jaren. En dan kunnen we beginnen met testen. Want er zijn honderden kankermedicijnen die nog nooit op deze kinderen zijn getest, maar die wel op de organoïden getest kunnen worden. Dat is dus iets waar ik erg in geïnteresseerd ben: deze zeldzame vormen van kinderkanker , hoe ze ontstaan ​​en wat eraan gedaan kan worden.

We werken ook intensief met darmcellen. Ozempic is gebaseerd op een hormoon dat wordt geproduceerd door een zeer gespecialiseerd celtype, maar er worden nog zo'n twintig andere hormonen in de darm geproduceerd. Wanneer we eten, worden deze hormonen afgescheiden, waardoor de honger wordt onderdrukt, en komt er insuline vrij. Dit proces is nog nooit eerder grondig bestudeerd. Nu doen we dat met organoïden, en misschien hebben we over een paar jaar een veel specifieker inzicht dat ons in staat stelt om preciezere medicijnen te ontwikkelen. We hebben ook aanzienlijke vooruitgang geboekt op het gebied van infectieziekten.

V. Bijvoorbeeld?

R. Een interessant geval is COVID-19. Twee maanden na de opkomst ervan in Europa hebben we aangetoond dat het niet alleen de longen, maar ook de darmen aantastte, door middel van hormonen, dankzij de menselijke organoïden die we gebruikten. Toen begon men te praten over hydroxychloroquine, dat werkte in standaardcellijnen in virologische laboratoria. Daarom werd het zo populair. Maar het werkt niet bij patiënten. En het werkt ook niet in organoïden. Dus als de virologische laboratoria de organoïden hadden geanalyseerd, hadden we kunnen zeggen: "Nee, dit zal nooit werken."

V. Zouden experimenten met dierlijke virussen die op mensen kunnen overspringen, kunnen helpen een nieuwe pandemie te voorkomen?

A. Veel virussen komen van vleermuizen. We kunnen vleermuisorganoïden maken en ermee experimenteren, maar overheden zijn bang om dat te doen, omdat er fouten kunnen optreden en de virussen per ongeluk op mensen kunnen overspringen.