Punteggi genetici e salute mentale: quanto siamo vicini alla psichiatria di precisione?

Una revisione completa di decine di studi pubblicati in precedenza ha fatto luce sul ruolo dei marcatori genetici nei disturbi dell'umore e sul modo in cui influenzano i risultati del trattamento e le caratteristiche cliniche delle principali malattie psichiatriche.

L'analisi, pubblicata sulla rivista Genetic Psychiatry, rivela che, sebbene i punteggi poligenici mostrino attualmente un modesto potere predittivo, mostrano modelli coerenti che potrebbero contribuire a un'assistenza psichiatrica più personalizzata. Questi punteggi sono stime del rischio di sviluppare una specifica malattia , basate sulle informazioni genetiche di ciascun paziente.

La ricerca, condotta dal professor Alessandro Serretti dell'Università Kore di Enna in Sicilia, Italia, ha analizzato studi che vanno dal 2013 al 2025, esaminando il rapporto tra i punteggi poligenici per il disturbo depressivo maggiore e il disturbo bipolare e gli esiti del trattamento.

La revisione ha rilevato che punteggi poligenici più elevati per la depressione sono costantemente correlati a esiti terapeutici peggiori in diversi disturbi. I pazienti con un rischio genetico elevato di depressione avevano maggiori probabilità di non rispondere a farmaci come antidepressivi, stabilizzatori dell'umore e antipsicotici. Inoltre, presentavano tassi di remissione più bassi e una maggiore resistenza al trattamento in casi di depressione maggiore, disturbo bipolare e schizofrenia. Questo andamento si è mantenuto in diverse popolazioni e approcci terapeutici, suggerendo una reale relazione biologica piuttosto che un artefatto statistico.

"La maggior parte degli studi indica una relazione modesta ma costante tra i punteggi poligenici per il disturbo depressivo maggiore e gli esiti del trattamento antidepressivo", ha osservato il professor Serretti. "Un carico poligenico più elevato per la depressione è correlato a una maggiore probabilità di mancata risposta, mancata remissione o resistenza alle terapie antidepressive convenzionali".

Inoltre, l'effetto negativo è stato osservato, sebbene con prove meno forti, anche per gli esiti del trattamento del disturbo bipolare e della schizofrenia .

I punteggi poligenici per il disturbo bipolare hanno mostrato effetti più sfumati: sebbene questi marcatori abbiano dimostrato un valore predittivo limitato per la risposta antidepressiva nella depressione unipolare, hanno rivelato modelli interessanti nel trattamento del disturbo bipolare . Da un lato, potrebbero essere associati a migliori risultati scolastici o a un funzionamento cognitivo più elevato; dall'altro, potrebbero predisporre a dimensioni psicotiche in contesti specifici.

Questa evidenza evidenzia come la predisposizione genetica al disturbo bipolare non comporti sempre esiti negativi e possa, in alcuni contesti, essere vantaggiosa.

Influenza dei fattori ambientali

L'analisi ha trovato prove convincenti che il rischio genetico per i disturbi dell'umore interagisce con fattori ambientali . Gli studi hanno costantemente dimostrato che gli individui a più alto rischio genetico per la depressione riportavano una maggiore esposizione a eventi di vita stressanti e dimostravano una maggiore vulnerabilità a condizioni ambientali avverse.

Al contrario, il rischio genetico per il disturbo bipolare è stato talvolta associato a esiti positivi, tra cui migliori risultati scolastici e migliori prestazioni cognitive in alcune popolazioni. Questa dualità riflette la complessità della genetica psichiatrica , in cui le stesse varianti genetiche possono conferire sia rischi che benefici, a seconda del contesto.

Queste interazioni gene-ambiente potrebbero spiegare perché alcuni pazienti con profili genetici simili presentano traiettorie cliniche così diverse? La ricerca suggerisce che la suscettibilità genetica può influenzare non solo il rischio diretto di malattia, ma anche la probabilità di incontrare fattori di stress ambientali che ne modificano ulteriormente gli esiti.

Nonostante i risultati coerenti, l' utilità clinica degli attuali punteggi poligenici rimane limitata . Anche quando statisticamente significativi, questi marcatori genetici spiegano in genere meno dell'1% della varianza negli esiti del trattamento.

Il Professor Serretti ha sottolineato che i punteggi poligenici dovrebbero attualmente essere considerati marcatori predittivi incrementali piuttosto che strumenti per il processo decisionale clinico. "Sebbene questi punteggi siano promettenti, il loro ulteriore potere esplicativo, al di là dei predittori clinici convenzionali, rimane spesso marginale", ha osservato.

La revisione ha evidenziato un limite critico nella ricerca attuale: la maggior parte degli studi di associazione genomica alla base di questi punteggi poligenici sono stati condotti su popolazioni di origine europea. Ciò crea notevoli difficoltà nell'implementazione della previsione genetica nelle popolazioni del resto del mondo.

Studi recenti su popolazioni asiatiche, in particolare su campioni di cinesi Han, hanno mostrato dimensioni dell'effetto sostanzialmente coerenti per i punteggi di depressione poligenica. Tuttavia, le differenze tra le popolazioni possono alterare sostanzialmente l'accuratezza predittiva quando i punteggi derivati da campioni europei vengono applicati altrove. Per questo motivo, l'articolo sottolinea la necessità di studi ampi ed etnicamente eterogenei .

Utilità dell'intelligenza artificiale

L'intelligenza artificiale sta diventando un valido alleato in questo tipo di studi, che combinano punteggi poligenici con dati clinici utilizzando tecniche di apprendimento automatico. Sono stati quindi ottenuti miglioramenti sostanziali nella previsione degli esiti: alcuni studi hanno ottenuto spiegazioni della varianza del 4-5% integrando informazioni genetiche e cliniche, rispetto all'1-2% dei soli marcatori genetici.

La sintesi dello studio evidenzia diverse promettenti direzioni di ricerca. In particolare, gli studi di associazione genomica in corso, con campioni più ampi e metodi statistici migliorati, stanno migliorando l'accuratezza dei punteggi poligenici. Inoltre, i ricercatori stanno sviluppando approcci più sofisticati che tengono conto dell'eterogeneità nelle diagnosi psichiatriche.

L'integrazione con misure neurofisiologiche , come i biomarcatori dell'elettroencefalogramma, e lo studio delle interazioni gene-ambiente offrono ulteriori possibilità per migliorare la predizione. Alcuni studi hanno anche iniziato a esplorare come il rischio genetico moduli l'impatto del trauma infantile, dell'esposizione allo stress e di altri fattori ambientali sugli esiti psichiatrici.

Basi future

Sebbene l'implementazione clinica immediata di questi risultati sia prematura, questa ricerca getta importanti basi per futuri approcci alla psichiatria di precisione. I modelli coerenti osservati negli studi suggeriscono che i fattori genetici influenzano realmente la risposta al trattamento , anche se le misure attuali catturano solo una frazione di questa influenza.

I risultati evidenziano anche l' importanza di considerare i fattori ambientali insieme al rischio genetico: i pazienti con un'elevata predisposizione genetica alla depressione potrebbero trarre beneficio da interventi ambientali più intensivi o da un monitoraggio più approfondito per l'esacerbazione dei sintomi correlati allo stress.

Con il miglioramento della predizione poligenica, questi strumenti potrebbero, in futuro, supportare il processo decisionale clinico attraverso la stratificazione del rischio o la selezione del trattamento. Tuttavia, tali applicazioni richiederanno ulteriori e sostanziali ricerche, inclusi studi clinici randomizzati e controllati che ne dimostrino sia l'utilità clinica che il rapporto costo-efficacia.

La revisione sottolinea sia le potenzialità che gli attuali limiti degli approcci genetici per la previsione del trattamento psichiatrico. Sebbene i punteggi poligenici per i disturbi dell'umore mostrino associazioni costanti con gli esiti clinici, tradurre questi risultati nella pratica clinica di routine richiede continui progressi metodologici, l'espansione della diversità ancestrale e l'integrazione con una valutazione clinica completa.