Le premier bébé traité pour une maladie métabolique rare avec CRISPR donne de l’espoir à des milliers de patients.

Peu de temps après sa naissance, KJ a été diagnostiqué avec une maladie très rare et grave. Ses parents ont appris qu’il souffrait d’un déficit en carbamoyl phosphate synthétase (CPS1), un problème qui touche une personne sur 1,3 million. La carence perturbe le cycle de l’urée, un processus corporel qui élimine l’excès d’ammoniac produit lorsque nous traitons les protéines. Normalement, notre corps convertit l’ammoniac en urée, que nous expulsons lorsque nous urinons, mais KJ manquait d’une enzyme dans son foie qui est nécessaire à cette conversion. Lorsque l’ammoniac s’accumule, il peut provoquer des crises d’épilepsie avec des dommages neurologiques irréversibles et, chez 50 % des enfants, la mort. Dans certains cas, la maladie peut être traitée par une greffe du foie, mais souvent les bébés sont trop petits ou ont déjà subi des dommages avant l'opération.

KJ n'a pas eu de chance à la naissance, mais a eu de la chance plus tard. Après avoir passé les six premiers mois de sa vie à l'hôpital, sous un régime restrictif pour éviter une intoxication à l'ammoniac, il a reçu en février de cette année la première dose d'une thérapie qui a changé sa vie. Une équipe de l'hôpital pour enfants de Philadelphie a développé une thérapie génique personnalisée en urgence, en seulement six mois, du diagnostic à l'approbation réglementaire pour une utilisation compassionnelle et sa mise en œuvre. Le médicament a précisément modifié l’ADN de KJ pour corriger la mutation qui le rendait malade. Quelques mois plus tard, le bébé est en bonne santé et à la maison, et les résultats de ce succès viennent d'être présentés à la Nouvelle-Orléans (USA), lors de la réunion annuelle de l'American Society of Gene and Cell Therapy, et ont été publiés aujourd'hui, jeudi, dans The New England Journal of Medicine .

Pour réparer les gènes défectueux, les chercheurs ont utilisé la technologie CRISPR , qui permet de couper et de coller avec précision l'ADN, et plus précisément une version qui permet de modifier les bases chimiques qui composent les lettres du livre d'instructions de la vie. Grâce à ce système d’édition, ils ont pu corriger des erreurs d’une seule lettre (une seule base) sans couper complètement l’ADN, et ils ont pu créer une thérapie sur mesure pour le bébé. Le traitement a été administré directement dans le corps de KJ pour cibler les cellules du foie, où il a pu atteindre de minuscules capsules de graisse . Ces nanoparticules grasses se sont avérées efficaces pour délivrer des médicaments innovants à l’organisme, tels que les vaccins à ARN messager contre la COVID-19, et ont rendu possibles des traitements qui échouaient auparavant en raison d’un manque d’administration.

Le bébé a reçu deux perfusions du traitement, à 7 et 8 mois, et les résultats, selon les médecins, sont encourageants après sept semaines de suivi, même s'ils reconnaissent que c'est encore un court laps de temps. Grâce à la thérapie, KJ a pu augmenter la quantité de protéines qu’il consommait et réduire les médicaments dont il avait besoin pour éliminer l’azote et maintenir son taux d’ammoniac bas.

L’étude montre qu’il est possible de développer et de mettre en œuvre rapidement ces types de thérapies personnalisées d’édition génétique pour sauver la vie des personnes touchées par ces maladies extrêmement rares présentant des variantes uniques. Les auteurs pensent que cette approche pourrait être utilisée pour corriger des centaines d’erreurs innées qui affectent le foie et causent des problèmes métaboliques, mais jusqu’à présent, le succès n’a été obtenu qu’avec un seul bébé. S'adressant à SMC Espagne, Marc Güell, coordinateur du groupe de recherche en biologie synthétique translationnelle et professeur à l'Université Pompeu Fabra (UPF), déclare qu'il s'agit d'une « démonstration formidable », mais prévient que « cette correction a été effectuée dans le foie ; d'autres tissus sont beaucoup plus difficiles à éditer génétiquement, pour l'instant ».

« Des années et des années de progrès dans l'édition génétique et la collaboration entre chercheurs et cliniciens ont rendu ce moment possible, et bien que KJ ne soit qu'un patient, nous espérons qu'il sera le premier parmi tant d'autres à bénéficier d'une méthodologie qui peut être adaptée aux besoins individuels de chaque patient », a déclaré Rebecca Ahrens-Nicklas, MD, directrice du programme Frontier Gene Therapy for Inherited Metabolic Disorders (GTIMD) à l'hôpital pour enfants de Philadelphie et co-médecin responsable du traitement.

Jusqu’à présent, les outils d’édition génétique comme CRISPR ont été utilisés pour traiter des maladies plus courantes touchant des dizaines ou des centaines de milliers de patients, comme les deux maladies pour lesquelles des thérapies sont actuellement approuvées par les régulateurs européens et américains : la drépanocytose et la bêta-thalassémie. Cependant, les traitements personnalisés d’édition génétique ne bénéficient qu’à quelques patients souffrant de maladies rares, même s’ils touchent collectivement des millions de personnes dans le monde.

Les résultats présentés aujourd’hui, même s’ils ne constituent qu’une première étape et que des défis techniques et financiers devront être relevés, offrent de l’espoir à ces personnes. Un espoir exaucé pour Kyle Muldoon, le père de KJ, qui a exprimé sa joie dans un communiqué de l'hôpital : « Nous sommes complètement immergés dans cette histoire depuis la naissance du garçon, et notre univers entier tourne autour de ce petit garçon et de son séjour à l'hôpital. Nous sommes tellement heureux d'être enfin à la maison ensemble pour que KJ puisse être avec ses frères et sœurs et que nous puissions enfin respirer. »