Une triple arme contre le mélanome

Une stratégie pour entraver la croissance tumorale consiste à contrôler la néoangiogenèse, c’est-à-dire la capacité du cancer à induire la prolifération d’un réseau de vaisseaux sanguins dans le système vasculaire qui favorise sa propre croissance et son autodéfense.

Ce processus, médié par la protéine VEGF, est déclenché par un manque d'oxygène dû à l'hypermétabolisme tumoral. Cette condition, l'hypoxie, stimule la production de VEGF par les cellules tumorales, leur permettant ainsi d'établir un réseau vasculaire dédié et ainsi de recevoir davantage d'oxygène. Cependant, comparé à un réseau physiologique, ce réseau est chaotique. Par exemple, dans ses vaisseaux, la pression vers l'extérieur est supérieure à la pression vers l'intérieur.

Cette « perméabilité inversée » est bénéfique pour le cancer en bloquant l'entrée de la chimiothérapie dans les cellules tumorales et en favorisant les métastases. C'est précisément là que la recherche tente de cibler le cancer. Le mécanisme est cependant complexe, et les premiers succès partiels ne sont obtenus qu'avec une thérapie associant trois médicaments, chacun renforçant l'action des autres et apportant des expériences et des approches différentes du problème.

Après avoir découvert, il y a un quart de siècle, que l'angiogenèse tumorale est déclenchée par le VEGF , des efforts ont été déployés pour inhiber ce facteur afin de bloquer la progression du cancer « à la source ». « Les résultats n'ont cependant pas été aussi positifs qu'espéré », explique Federico Bussolino , oncologue à l'Université de Turin et à l'Institut IRCCS Candiolo, « car la réduction de l'oxygénation provoquée par les thérapies anti-VEGF est une arme à double tranchant : au bout d'un certain temps, elle finit par stimuler la sélection de cellules résistantes, porteuses de mutations qui les rendent à nouveau agressives. » De plus, les médicaments antiangiogéniques ne sont pas très spécifiques, c'est-à-dire qu'ils sont assez toxiques même pour les cellules saines.

Les chercheurs ont ensuite tenté de moduler l'angiosuppression en fonction du stade de la tumeur. « Même dans ce cas », précise Bussolino, « les résultats ont été inférieurs aux attentes, car il est difficile d'étalonner les dosages. » L'équipe turinoise expérimente cependant actuellement d'autres approches capables de réduire les taux de rechute du mélanome, une tumeur qui, de par ses caractéristiques, se prête parfaitement à ce type de recherche.

« Dans plus de 50 % des cas », poursuit Bussolino, « le mélanome cutané est causé par une mutation de l'oncogène BRAF, qui contrôle la prolifération cellulaire. La recherche a mis au point des inhibiteurs spécifiques de cette enzyme-oncogène, qui ont amélioré la survie et la qualité de vie des patients, sans toutefois prévenir la résistance. »

Après avoir exploité cette ressource partielle, une avancée significative se profile enfin. « Une étude préclinique menée par ma collègue Valentina Comunanza à l'Institut Candiolo a conduit à des observations qui suggèrent de reconsidérer les agents anti-angiogéniques. » Il s'agit de l'anticorps monoclonal bévacizumab, celui-là même qui, il y a 25 ans, a permis de mieux comprendre le rôle du VEGF et de l'angiogenèse dans l'évolution des tumeurs solides.

La première observation concerne l'effet à large spectre du bévacizumab et des inhibiteurs de l'oncogène BRAF. Nous savions que ce dernier contrôlait la prolifération tumorale, tandis que l'anticorps monoclonal « normalisait » les vaisseaux sanguins tumoraux, les réoxygénant et empêchant la sélection de clones tumoraux plus agressifs. La nouveauté réside dans un autre effet, déjà hypothétique et désormais vérifié, du VEGF : il est non seulement un puissant modulateur de l'angiogenèse, mais possède également une activité immunosuppressive. Ainsi, le bévacizumab contribue à « défendre le système immunitaire » contre l'action du VEGF, en stimulant l'apparition de macrophages antitumoraux. Parallèlement, associé à l'anti-BRAF, il active l'immunité innée et adaptative et « prépare » la tumeur à recevoir une immunothérapie.

L'ajout d'un troisième ingrédient à l'association « anti-BRAF + bévacizumab » renforce encore l'efficacité du traitement anti-mélanome : des anticorps monoclonaux anti-PD1, qui modèrent l'activité des protéines dites « points de contrôle », lesquelles ralentissent la réponse immunitaire aux cellules tumorales. Bussolino confirme que l'inhibiteur de BRAF, le bévacizumab et l'inhibiteur anti-points de contrôle se renforcent mutuellement. « Leur association procure un effet antitumoral plus puissant et plus prolongé, conduit à l'éradication dans 50 % des cas et établit une mémoire immunologique qui contribue à prévenir les rechutes. »

Cette nouvelle approche thérapeutique, actuellement en phase préclinique, pourrait être utile pour les mélanomes caractérisés par une production élevée de VEGF, qui représente environ 8 % de ce type de tumeur. Ce ne sera pas une victoire définitive, mais les guerres se gagnent ainsi, bataille après bataille.