Un seul médicament pourrait constituer une thérapie quasi universelle pour une maladie rare

Une étude internationale impliquant le Centre de régulation génomique (CRG) de Barcelone, publiée dans Nature Structural & Molecular Biology , offre la première preuve qu'un seul médicament peut stabiliser presque toutes les versions mutées d'une protéine humaine , quel que soit l'endroit où la mutation se produit.

Les travaux portent sur le récepteur V2 de la vasopressine (V2R), une protéine essentielle au fonctionnement normal des reins. Des mutations du gène qui le code empêchent les cellules rénales de réagir à l' hormone vasopressine , provoquant ainsi le diabète insipide néphrogénique (DIN), une maladie rare qui touche environ une personne sur 25 000. Les personnes atteintes ressentent une soif excessive et produisent d'importantes quantités d'urine diluée.

Les maladies rares touchent moins d'une personne sur 2 000, mais collectivement, elles touchent environ 300 millions de patients dans le monde. Le développement de thérapies est souvent lent et peu attractif pour l'industrie pharmaceutique. Des découvertes comme celles-ci représentent donc une avancée prometteuse vers des traitements plus larges et plus efficaces.

L'équipe scientifique a généré plus de 7 000 variants V2R mutés en laboratoire. Elle a ensuite évalué l'effet du tolvaptan, un médicament oral déjà approuvé pour d'autres maladies rénales. Les résultats montrent que ce composé a pu rétablir des taux protéiques normaux dans 87 % des cas de mutations étudiées, ce qui suggère qu'il agit comme un chaperon pharmacologique « quasi universel ».

« Le tolvaptan stabilise le récepteur suffisamment longtemps pour qu'il passe les contrôles de qualité cellulaire et atteigne la surface cellulaire », explique Taylor Mighell, premier auteur de l'étude et chercheur postdoctoral au CRG.

Cette découverte ouvre la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique pour les maladies rares : passer de l’approche traditionnelle « un médicament par mutation » à un modèle un médicament par protéine .

Selon les auteurs, cette approche pourrait considérablement accélérer le développement de traitements. Plus de 40 % des maladies rares sont dues à des mutations déstabilisant des protéines, ce qui suggère que ce mécanisme pourrait être étendu à d'autres pathologies.

Le V2R appartient à la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), ciblés par environ un tiers des médicaments approuvés. De nombreux RCPG mal repliés sont impliqués non seulement dans des maladies rares, mais aussi dans des pathologies courantes.

« Si ce comportement est reproduit chez d'autres membres de la famille des récepteurs, nous pourrions évoluer vers le développement de chaperons pharmacologiques généraux qui bénéficieraient à beaucoup plus de patients », explique le professeur Ben Lehner de l'ICREA, chef de groupe au Wellcome Sanger Institute (Royaume-Uni) et au CRG.

Pour Francesc Palau, chercheur au CSIC et à l' hôpital Sant Joan de Déu , l'étude « fournit des résultats potentiellement très pertinents sur le plan thérapeutique ». Interrogé par SCM, Palau souligne que le repositionnement de médicaments déjà approuvés « accélère le passage à la pratique clinique » et que, dans ce cas précis, « le caractère quasi universel de l'effet constitue l'aspect le plus innovant ».

Il prévient toutefois que cette approche se limite principalement aux mutations faux-sens (changement d’un acide aminé par un autre), de sorte que toutes les maladies génétiques ne pourraient pas être traitées avec cette stratégie.