Comment la liaison de deux molécules cérébrales crée des souvenirs qui durent toute une vie

La version originale de cette histoire est parue dans Quanta Magazine .

Alors que Todd Sacktor allait avoir 3 ans, sa sœur de 4 ans mourut d'une leucémie. « Une chambre vide à côté de la mienne. Une balançoire avec deux sièges au lieu d'un », dit-il, se remémorant les traces persistantes de sa présence dans la maison. « Il y avait cette personne disparue – dont on n'a jamais parlé – dont je n'avais qu'un seul souvenir. » Ce souvenir, vague mais persistant, se déroulait dans le bureau du rez-de-chaussée de leur maison. Le jeune Sacktor demanda à sa sœur de lui lire un livre, et elle le repoussa : « Va demander à ta mère. » Sacktor monta d'un pas lourd l'escalier jusqu'à la cuisine.

Il est remarquable que, plus de 60 ans plus tard, Sacktor se souvienne encore de ce moment fugace de son enfance. La nature étonnante de la mémoire réside dans le fait que chaque souvenir est une trace physique, imprimée dans le tissu cérébral par la machinerie moléculaire des neurones. Comment l'essence d'un moment vécu est-elle codée et retrouvée ultérieurement ? L'une des questions centrales sans réponse des neurosciences.

Sacktor est devenu neuroscientifique en quête d'une réponse. À l'Université d'État de New York Downstate, à Brooklyn, il étudie les molécules impliquées dans le maintien des connexions neuronales sous-jacentes à la mémoire. La question qui a toujours retenu son attention a été formulée pour la première fois en 1984 par le célèbre biologiste Francis Crick : comment les souvenirs peuvent-ils persister pendant des années, voire des décennies, alors que les molécules du corps se dégradent et sont remplacées en quelques jours, semaines ou, au plus, mois ?

En 2024, aux côtés d'une équipe comprenant son collaborateur de longue date André Fenton , neuroscientifique à l'Université de New York, Sacktor a proposé une explication potentielle dans un article publié dans Science Advances . Les chercheurs ont découvert qu'une liaison persistante entre deux protéines est associée au renforcement des synapses, qui sont les connexions entre les neurones. Le renforcement synaptique est considéré comme fondamental pour la formation de la mémoire. À mesure que ces protéines se dégradent, de nouvelles prennent leur place dans un échange moléculaire connecté qui préserve l'intégrité de la liaison et, par conséquent, la mémoire.

Les chercheurs présentent « des arguments très convaincants » selon lesquels « l'interaction entre ces deux molécules est nécessaire au stockage de la mémoire », a déclaré Karl Peter Giese , neurobiologiste au King's College de Londres, non impliqué dans les travaux. Ces résultats apportent une réponse convaincante au dilemme de Crick, en conciliant les échelles de temps discordantes pour expliquer comment des molécules éphémères préservent des souvenirs qui durent toute une vie.

Au début de sa carrière, Sacktor fit une découverte qui allait façonner le reste de sa vie. Après avoir étudié auprès du pionnier de la mémoire moléculaire James Schwartz à l'Université Columbia, il ouvrit son propre laboratoire à SUNY Downstate afin de rechercher une molécule susceptible d'expliquer la persistance des souvenirs à long terme.

La molécule qu'il recherchait se trouvait dans les synapses cérébrales. En 1949, le psychologue Donald Hebb a suggéré que l'activation répétée des neurones renforçait leurs connexions, ou, comme l'a formulé plus tard la neurobiologiste Carla Shatz : « Les cellules qui s'activent ensemble se connectent entre elles. » Au cours des décennies qui ont suivi, de nombreuses études ont suggéré que plus la connexion entre les neurones qui stockent les souvenirs est forte, plus ces derniers persistent.

Au début des années 1990, dans une boîte de Pétri de son laboratoire, Sacktor a stimulé une tranche d'hippocampe de rat – une petite région du cerveau liée aux souvenirs d'événements et de lieux, comme l'interaction de Sacktor avec sa sœur dans la tanière – afin d'activer les voies neuronales d'une manière qui imitait l'encodage et le stockage de la mémoire. Il a ensuite recherché les modifications moléculaires qui s'étaient produites. À chaque fois qu'il répétait l'expérience, il observait des niveaux élevés d'une certaine protéine dans les synapses. « À la quatrième fois, je me suis dit : « Ça y est ! » »

Il s'agissait de la protéine kinase M zêta, ou PKMζ en abrégé. La stimulation du tissu hippocampique des rats a renforcé les connexions synaptiques et augmenté les niveaux de PKMζ . Lorsqu'il a publié ses résultats en 1993, il était convaincu que la PKMζ était essentielle à la mémoire.

Au cours des deux décennies suivantes, il a accumulé un corpus de travaux démontrant que la présence de PKMζ contribue à maintenir les souvenirs longtemps après leur formation initiale. Lorsque Sacktor a bloqué l'activité de la molécule une heure après la formation d'un souvenir, il a constaté que le renforcement synaptique était inversé. Cette découverte suggérait que PKMζ était « nécessaire et suffisant » pour préserver un souvenir au fil du temps, a-t-il écrit dans Nature Neuroscience en 2002. En revanche, des centaines d'autres molécules localisées n'ont eu d'impact sur le renforcement synaptique que si elles étaient perturbées quelques minutes après la formation d'un souvenir. Il s'agissait apparemment d'une clé moléculaire singulière de la mémoire à long terme.

Pour tester son hypothèse sur des animaux vivants, il s'est associé à Fenton, qui travaillait alors à SUNY Downstate et avait l'expérience du dressage d'animaux de laboratoire et des expériences comportementales. En 2006, le duo a publié sa première étude montrant que le blocage de PKMζ pouvait effacer la mémoire des rats un jour ou un mois après leur formation. Cela suggérait que l'activité persistante de PKMζ était nécessaire au maintien de la mémoire.

L'article a fait l'effet d'une bombe. La protéine phare de Sacktor et Fenton, PKMζ, a suscité un vif intérêt, et des laboratoires du monde entier ont découvert que son blocage pouvait effacer divers types de souvenirs, notamment ceux liés à la peur et au goût. PKMζ semblait être une explication radicale de la formation et du maintien des souvenirs au niveau moléculaire. Mais leur hypothèse a ensuite perdu de son élan. D'autres chercheurs ont génétiquement modifié des souris pour les rendre dépourvues de PKMζ, et en 2013, deux études indépendantes ont montré que ces souris pouvaient encore former des souvenirs. Cela a jeté le doute sur le rôle de la protéine et a mis un terme à une grande partie des recherches en cours.

Sacktor et Fenton ne se sont pas laissés décourager. « Nous savions qu'il fallait trouver une solution », a déclaré Sacktor. En 2016, ils ont publié une réfutation , démontrant qu'en l'absence de PKMζ, les souris mobilisent un mécanisme de secours, impliquant une autre molécule, pour renforcer les synapses.

L'existence d'une molécule compensatrice n'était pas une surprise. « Le système biologique n'est pas tel qu'il suffit de perdre une molécule pour que tout disparaisse. C'est très rare », a déclaré Giese. Mais l'identification de cette molécule compensatoire a soulevé une nouvelle question : comment a-t-elle su où aller pour remplacer PKMζ ? Il a fallu près d'une décennie à Sacktor et Fenton pour le découvrir.

Un test classique pour évaluer l'importance d'une molécule consiste à la bloquer et à observer ce qui se brise. Déterminés à cerner une fois pour toutes le rôle de PKMζ, Sacktor et Fenton ont entrepris de concevoir un moyen de la perturber avec une précision inégalée. Ils ont développé une nouvelle molécule pour inhiber l'activité de PKMζ. « Cela a fonctionné à merveille », a déclaré Sacktor. Mais le mécanisme n'était pas clair.

Un jour de 2020, Matteo Bernabo, étudiant diplômé d'un laboratoire partenaire de l'Université McGill, présentait des résultats liés à l'inhibiteur de la PKMζ lorsqu'un indice a émergé du public. « J'ai suggéré que cela fonctionnait en bloquant l'interaction de la PKMζ avec KIBRA », se souvient Wayne Sossin , neuroscientifique à McGill.

KIBRA est une protéine d'échafaudage. Telle une ancre, elle maintient d'autres protéines en place à l'intérieur d'une synapse. Dans le cerveau, elle est abondante dans les régions associées à l'apprentissage et à la mémoire. « Ce n'est pas une protéine sur laquelle beaucoup de gens travaillent », a déclaré Sossin, mais il existe de nombreuses « preuves indépendantes que KIBRA a un lien avec la mémoire » – et même qu'elle est associée à PKMζ . La plupart des recherches se sont concentrées sur le rôle de KIBRA dans le cancer. « Dans le système nerveux », a-t-il dit, « nous ne sommes que trois ou quatre à l'étudier. » Sacktor et Fenton les ont rejoints.

Pour déterminer si KIBRA et PKMζ interagissent en réponse à l'activité synaptique, les chercheurs ont utilisé une technique qui fait briller les protéines en interaction. En appliquant des impulsions électriques sur des tranches d'hippocampe, des points lumineux sont apparus : après des poussées d'activité synaptique produisant un renforcement synaptique à long terme, une multitude de complexes KIBRA-PKMζ se sont formés et sont restés stables.

L'équipe a ensuite testé cette liaison lors de la formation réelle de la mémoire en administrant à des souris un médicament perturbant la formation de ces complexes. Ils ont constaté que la force synaptique et la mémoire des tâches étaient perdues chez les souris, et qu'une fois l'effet du médicament dissipé, la mémoire effacée ne revenait pas, mais les souris pouvaient à nouveau acquérir et mémoriser de nouveaux souvenirs.

Mais les complexes KIBRA-PKMζ sont-ils nécessaires au maintien de la mémoire à long terme ? Pour le savoir, les chercheurs ont perturbé le complexe quatre semaines après la formation d'un souvenir. Cette opération a effectivement effacé le souvenir. Cela suggère que l'interaction entre KIBRA et PKMζ est cruciale non seulement pour la formation des souvenirs, mais aussi pour leur préservation au fil du temps.

« C'est l'association persistante entre deux protéines qui maintient la mémoire, plutôt qu'une protéine qui dure toute la durée de vie de la mémoire », a déclaré Panayiotis Tsokas, neuroscientifique travaillant avec Sacktor et auteur principal du nouvel article de Science Advances .

Les protéines KIBRA et PKMζ se stabilisent mutuellement en formant une liaison. Ainsi, lorsqu'une protéine se dégrade et doit être remplacée, l'autre reste en place. La liaison elle-même et sa localisation au niveau des synapses spécifiques activées lors de l'apprentissage sont préservées, permettant à un nouveau partenaire de s'y intégrer et perpétuant ainsi l'alliance au fil du temps. Individuellement, PKMζ et KIBRA ne durent pas toute la vie, mais en se liant l'une à l'autre, elles contribuent à la pérennité de vos souvenirs.

Cette découverte répond à l'énigme initialement identifiée par Crick, à savoir comment les souvenirs persistent malgré la durée de vie relativement courte de toutes les molécules biologiques. « Il fallait une réponse très intéressante, une réponse élégante, pour expliquer comment cela pouvait se produire », a déclaré Fenton. « Et cette réponse élégante est l'histoire de l'interaction KIBRA-PKMζ. »

Ces travaux répondent également à une question que les chercheurs avaient laissée de côté. Une étude antérieure de Sacktor avait montré que l'augmentation des niveaux de PKMζ renforçait les synapses et la mémoire. Mais comment la molécule savait-elle où aller dans le neurone ? « Nous nous sommes dit qu'un jour, peut-être, nous comprendrions cela », a déclaré Sacktor. Aujourd'hui, les chercheurs pensent que KIBRA agit comme une balise synaptique qui guide PKMζ. Si cela est vrai, cela contribuerait à expliquer comment seules les synapses spécifiques impliquées dans une trace mnésique physique particulière sont renforcées, alors qu'un neurone peut posséder des milliers de synapses qui le relient à diverses autres cellules.

« Ces expériences démontrent clairement que KIBRA est nécessaire au maintien de l'activité de PKMζ au niveau synaptique », a déclaré David Glanzman , neurobiologiste à l'Université de Californie à Los Angeles, qui n'a pas participé à l'étude. Il a toutefois averti que cela ne se traduisait pas nécessairement par un maintien de la mémoire, car le renforcement synaptique n'est pas le seul modèle de fonctionnement de la mémoire.

Les recherches antérieures de Glanzman sur les limaces de mer semblaient initialement montrer que la perturbation d'une molécule analogue à la PKMζ effaçait la mémoire. « Au départ, j'ai dit qu'elle était effacée », a expliqué Glanzman, « mais des expériences ultérieures ont montré que nous pouvions la faire revenir. » Ces découvertes l'ont incité à se demander si la mémoire est réellement stockée sous forme de modifications de l'intensité des connexions synaptiques. Glanzman, qui travaille depuis 40 ans sur le modèle synaptique, est un partisan récent d'une théorie alternative appelée modèle de codage moléculaire, qui postule que les molécules à l'intérieur d'un neurone stockent les souvenirs.

S'il ne doute pas que le renforcement synaptique suive la formation de la mémoire et que PKMζ joue un rôle majeur dans ce processus, il ne sait toujours pas si la molécule stocke également la mémoire elle-même. Cependant, Glanzman a souligné que cette étude répond à certains défis du modèle synaptique, tels que le renouvellement moléculaire et le ciblage synaptique, en « prouvant que KIBRA et PKMζ forment un complexe spécifique à la synapse et persistant plus longtemps que chaque molécule prise individuellement ».

Bien que Sacktor et Fenton croient que cette paire de protéines est fondamentale pour la mémoire, ils savent que d'autres facteurs, encore à découvrir, pourraient contribuer à la persistance des souvenirs. Tout comme PKMζ les a conduits à KIBRA, ce complexe pourrait les mener encore plus loin.

Article original reproduit avec la permission de Quanta Magazine , une publication éditoriale indépendante de la Fondation Simons dont la mission est d'améliorer la compréhension publique de la science en couvrant les développements et les tendances de la recherche en mathématiques et en sciences physiques et de la vie.