Cómo la unión de dos moléculas cerebrales crea recuerdos que duran toda la vida

La versión original de esta historia apareció en Quanta Magazine .

Cuando Todd Sacktor estaba a punto de cumplir 3 años, su hermana de 4 murió de leucemia. "Una habitación vacía junto a la mía. Un columpio con dos asientos en lugar de uno", dijo, recordando los rastros persistentes de su presencia en la casa. "Había una persona desaparecida, de la que nunca se habló, de la que solo tenía un recuerdo". Ese recuerdo, tenue pero perdurable, se ambientaba en el estudio de la planta baja de su casa. Un joven Sacktor le pidió a su hermana que le leyera un libro, y ella lo ignoró: "Ve a preguntarle a tu madre". Sacktor subió las escaleras con tristeza hacia la cocina.

Es notable que, más de 60 años después, Sacktor recuerde siquiera este fugaz momento de la infancia. La asombrosa naturaleza de la memoria reside en que cada recuerdo es un rastro físico, grabado en el tejido cerebral por la maquinaria molecular de las neuronas. Cómo se codifica y se recupera posteriormente la esencia de un momento vivido sigue siendo una de las preguntas centrales sin respuesta en la neurociencia.

Sacktor se convirtió en neurocientífico en busca de una respuesta. En la Universidad Estatal de Nueva York Downstate, en Brooklyn, estudia las moléculas implicadas en el mantenimiento de las conexiones neuronales que subyacen a la memoria. La pregunta que siempre le ha interesado fue formulada por primera vez en 1984 por el famoso biólogo Francis Crick: ¿Cómo pueden persistir los recuerdos durante años, incluso décadas, cuando las moléculas del cuerpo se degradan y se reemplazan en cuestión de días, semanas o, como máximo, meses?

En 2024, trabajando junto a un equipo que incluía a su colaborador de muchos años, André Fenton , neurocientífico de la Universidad de Nueva York, Sacktor ofreció una posible explicación en un artículo publicado en Science Advances . Los investigadores descubrieron que un enlace persistente entre dos proteínas se asocia con el fortalecimiento de las sinapsis, que son las conexiones entre neuronas. Se cree que el fortalecimiento sináptico es fundamental para la formación de la memoria. A medida que estas proteínas se degradan, otras nuevas ocupan su lugar en un intercambio molecular conectado que mantiene la integridad del enlace y, por lo tanto, la memoria.

Los investigadores presentan un argumento muy convincente de que la interacción entre estas dos moléculas es necesaria para el almacenamiento de la memoria, afirmó Karl Peter Giese , neurobiólogo del King's College de Londres, quien no participó en el trabajo. Los hallazgos ofrecen una respuesta convincente al dilema de Crick, conciliando las escalas temporales discordantes para explicar cómo las moléculas efímeras mantienen recuerdos que perduran toda la vida.

Al principio de su carrera, Sacktor hizo un descubrimiento que marcaría el resto de su vida. Tras estudiar con el pionero de la memoria molecular, James Schwartz, en la Universidad de Columbia, abrió su propio laboratorio en SUNY Downstate para buscar una molécula que pudiera explicar la persistencia de la memoria a largo plazo.

La molécula que buscaba se encontraría en las sinapsis cerebrales. En 1949, el psicólogo Donald Hebb propuso que la activación repetida de las neuronas fortalece las conexiones entre ellas, o, como lo expresó posteriormente la neurobióloga Carla Shatz: «Las células que se activan juntas, se conectan entre sí». En las décadas posteriores, numerosos estudios han sugerido que cuanto más fuerte es la conexión entre las neuronas que almacenan los recuerdos, mejor persisten estos.

A principios de la década de 1990, en una placa de su laboratorio, Sacktor estimuló un corte del hipocampo de una rata —una pequeña región del cerebro vinculada a recuerdos de eventos y lugares, como la interacción que Sacktor tuvo con su hermana en la guarida— para activar las vías neuronales de forma que imitara la codificación y el almacenamiento de la memoria. Luego, buscó cualquier cambio molecular que se hubiera producido. Cada vez que repetía el experimento, observaba niveles elevados de una proteína específica en las sinapsis. «A la cuarta vez, pensé: ¡Esto es todo!», comentó.

Se trataba de la proteína quinasa M zeta, o PKMζ. Al estimular el tejido hipocampal de las ratas, las conexiones sinápticas se fortalecieron y los niveles de PKMζ aumentaron . Para cuando publicó sus hallazgos en 1993, estaba convencido de que la PKMζ era crucial para la memoria.

Durante las dos décadas siguientes, desarrolló una serie de investigaciones que demostraban que la presencia de PKMζ ayuda a conservar los recuerdos mucho después de su formación inicial. Cuando Sacktor bloqueó la actividad de la molécula una hora después de la formación de un recuerdo, observó que el fortalecimiento sináptico se revertía. Este descubrimiento sugirió que PKMζ era « necesario y suficiente » para preservar un recuerdo a lo largo del tiempo, escribió en Nature Neuroscience en 2002. En cambio, cientos de otras moléculas localizadas solo influían en el fortalecimiento sináptico si se interrumpían a los pocos minutos de la formación de un recuerdo. Parecía ser una clave molecular singular para la memoria a largo plazo.

Para probar su hipótesis en animales vivos, colaboró ​​con Fenton, quien por aquel entonces trabajaba en SUNY Downstate y tenía experiencia en el entrenamiento de animales de laboratorio y la realización de experimentos de comportamiento. En 2006, ambos publicaron su primer artículo, que demostraba que bloquear la PKMζ podía borrar la memoria de las ratas un día o un mes después de su formación. Esto sugería que la actividad persistente de la PKMζ es necesaria para mantener la memoria.

El artículo fue un bombazo. La proteína estrella de Sacktor y Fenton, PKMζ, captó gran atención, y laboratorios de todo el mundo descubrieron que bloquearla podía borrar diversos tipos de recuerdos, incluidos los relacionados con el miedo y el gusto. PKMζ parecía una explicación exhaustiva de cómo se forman y se mantienen los recuerdos a nivel molecular. Pero luego su hipótesis perdió fuerza. Otros investigadores modificaron genéticamente ratones para que carecieran de PKMζ, y en 2013, dos estudios independientes demostraron que estos ratones aún podían formar recuerdos. Esto puso en duda la función de la proteína y paralizó gran parte de la investigación en curso.

Sacktor y Fenton no se desanimaron. «Sabíamos que teníamos que resolverlo», dijo Sacktor. En 2016, publicaron una refutación que demostraba que, en ausencia de PKMζ, los ratones reclutan un mecanismo de respaldo, que involucra a otra molécula, para fortalecer las sinapsis.

La existencia de una molécula compensadora no fue una sorpresa. «El sistema biológico no es tal que, al perder una molécula, todo desaparece. Eso es muy raro», afirmó Giese. Pero la identificación de esta molécula compensadora planteó una nueva pregunta: ¿Cómo sabía dónde ir para reemplazar a la PKMζ? Sacktor y Fenton tardarían casi una década más en descubrirlo.

Una prueba clásica de la importancia de una molécula es bloquearla y ver qué se descompone. Decididos a determinar la función de la PKMζ de una vez por todas, Sacktor y Fenton se propusieron diseñar una forma de interrumpirla con mayor precisión que nunca. Desarrollaron una nueva molécula para inhibir la actividad de la PKMζ. "Funcionó de maravilla", dijo Sacktor. Pero no estaba claro cómo.

Un día de 2020, Matteo Bernabo, estudiante de posgrado de un laboratorio colaborador de la Universidad McGill, presentaba hallazgos relacionados con el inhibidor de la PKMζ cuando surgió una pista entre el público. "Sugerí que funcionaba bloqueando la interacción de la PKMζ con KIBRA", recordó Wayne Sossin , neurocientífico de McGill.

KIBRA es una proteína de andamiaje. Como un ancla, mantiene a otras proteínas en su lugar dentro de una sinapsis. En el cerebro, abunda en regiones asociadas con el aprendizaje y la memoria. "No es una proteína con la que se trabaje mucho", dijo Sossin, pero existe considerable "evidencia independiente de que KIBRA tiene algo que ver con la memoria", e incluso de que está asociada con PKMζ . La mayoría de las investigaciones se han centrado en el papel de KIBRA en el cáncer. "En el sistema nervioso", dijo, "solo somos tres o cuatro [los que lo estudiamos]". Sacktor y Fenton se unieron a ellos.

Para determinar si KIBRA y PKMζ interactúan en respuesta a la actividad sináptica, los investigadores emplearon una técnica que hace brillar las proteínas que interactúan. Al aplicar pulsos eléctricos a cortes de hipocampo, aparecieron puntos brillantes como evidencia: tras ráfagas de actividad sináptica que produjeron un fortalecimiento sináptico a largo plazo, se formaron numerosos complejos KIBRA-PKMζ, que fueron persistentes.

Luego, el equipo evaluó el vínculo durante la formación de memoria real administrando a ratones un fármaco para interrumpir la formación de estos complejos. Observaron que la fuerza sináptica y la memoria de tareas de los ratones se perdieron, y que una vez que el fármaco dejó de hacer efecto, el recuerdo borrado no regresó, pero los ratones pudieron adquirir y recordar nuevos recuerdos de nuevo.

Pero ¿son necesarios los complejos KIBRA-PKMζ para mantener la memoria a largo plazo? Para averiguarlo, los investigadores alteraron el complejo cuatro semanas después de la formación del recuerdo. Al hacerlo, se eliminó el recuerdo. Esto sugirió que la interacción entre KIBRA y PKMζ es crucial no solo para la formación de recuerdos, sino también para mantenerlos intactos a lo largo del tiempo.

"Es la asociación persistente entre dos proteínas lo que mantiene la memoria, en lugar de una proteína que dura por sí sola durante la vida de la memoria", dijo Panayiotis Tsokas, un neurocientífico que trabaja con Sacktor y autor principal del nuevo artículo de Science Advances .

Las proteínas KIBRA y PKMζ se estabilizan mutuamente mediante la formación de un enlace. De esta manera, cuando una proteína se degrada y necesita ser reemplazada, la otra permanece en su lugar. El enlace en sí y su ubicación en las sinapsis específicas que se activaron durante el aprendizaje se conservan, lo que permite que una nueva pareja se integre y perpetúe la alianza en el tiempo. Individualmente, PKMζ y KIBRA no duran toda la vida, pero al unirse, contribuyen a asegurar que tus recuerdos sí lo hagan.

El descubrimiento aborda el enigma identificado inicialmente por Crick: cómo persisten los recuerdos a pesar de la corta vida de todas las moléculas biológicas. «Tenía que haber una respuesta muy interesante, una respuesta elegante, para explicar cómo esto pudo suceder», dijo Fenton. «Y esa respuesta elegante es la historia de la interacción KIBRA-PKMζ».

Este trabajo también responde a una pregunta que los investigadores habían postergado. Un estudio anterior de Sacktor demostró que el aumento de los niveles de PKMζ fortalecía las sinapsis y los recuerdos. Pero ¿cómo sabía la molécula adónde dirigirse dentro de la neurona? "Pensamos que, bueno, algún día, quizá lo entenderíamos", dijo Sacktor. Ahora, los investigadores creen que KIBRA actúa como una etiqueta sináptica que guía a PKMζ. De ser cierto, esto ayudaría a explicar cómo solo se fortalecen las sinapsis específicas involucradas en un rastro de memoria física particular, cuando una neurona puede tener miles de sinapsis que la conectan con varias otras células.

“Estos experimentos demuestran claramente que KIBRA es necesario para mantener la actividad de PKMζ en la sinapsis”, afirmó David Glanzman , neurobiólogo de la Universidad de California en Los Ángeles, quien no participó en el estudio. Sin embargo, advirtió que esto no se traduce necesariamente en el mantenimiento de la memoria, ya que el fortalecimiento sináptico no es el único modelo de cómo funciona la memoria.

Las investigaciones previas de Glanzman sobre babosas marinas inicialmente parecieron demostrar que la alteración de una molécula análoga a la PKMζ borra la memoria. "Originalmente, dije que se borraba", dijo Glanzman, "pero experimentos posteriores demostraron que podíamos recuperar la memoria". Estos hallazgos lo llevaron a reconsiderar si la memoria se almacena realmente como cambios en la fuerza de las conexiones sinápticas. Glanzman, quien ha trabajado durante 40 años bajo el modelo sináptico, es un defensor reciente de una perspectiva alternativa llamada modelo de codificación molecular, que postula que las moléculas dentro de una neurona almacenan recuerdos.

Si bien no duda de que el fortalecimiento sináptico sigue a la formación de la memoria y de que la PKMζ desempeña un papel fundamental en este proceso, aún duda de si la molécula también almacena la memoria misma. Aun así, Glanzman enfatizó que este estudio aborda algunos de los desafíos del modelo sináptico, como el recambio molecular y la focalización sináptica, al «proporcionar evidencia de que KIBRA y PKMζ forman un complejo específico de la sinapsis y que persiste durante más tiempo que cualquiera de sus moléculas por separado».

Aunque Sacktor y Fenton creen que este par de proteínas es fundamental para la memoria, saben que podría haber otros factores aún por descubrir que contribuyen a la persistencia de los recuerdos. Así como PKMζ los condujo a KIBRA, el complejo podría llevarlos aún más lejos.

Historia original reimpresa con permiso de Quanta Magazine , una publicación editorialmente independiente de la Fundación Simons cuya misión es mejorar la comprensión pública de la ciencia cubriendo los desarrollos de investigación y las tendencias en matemáticas y ciencias físicas y de la vida.