Genetische Mutationen, die eine extrem seltene neurologische Erkrankung verursachen, werden bei Mäusen durch DNA-Editierung korrigiert.

Einem Wissenschaftlerteam in den Vereinigten Staaten ist es gelungen , genetische Mutationen zu korrigieren, die für die alternierende Hemiplegie im Kindesalter (AIH), eine extrem seltene neurologische Erkrankung, verantwortlich sind . Dazu wurde eine fortschrittliche Technik zur Genom-Editierung eingesetzt, die direkt auf das Gehirn von Mäusen angewendet wurde.

Die Ergebnisse der Studie, die in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht wurden, zeigen, dass eine einzige Injektion kurz nach der Geburt schwere Symptome rückgängig machen, die motorischen und kognitiven Funktionen verbessern und die Lebenserwartung der behandelten Tiere verdoppeln konnte.

Die Arbeit, das Ergebnis einer Zusammenarbeit zwischen dem Jackson Laboratory (JAX), dem Broad Institute des MIT und Harvard sowie der gemeinnützigen Organisation RARE Hope, stellt einen Meilenstein in der Forschung zu Gentherapien für neurologische Erkrankungen dar, die bislang als unheilbar galten.

Die Forscher verwendeten eine Gen-Editierungstechnologie namens Prime Editing, mit der einzelne DNA-Buchstaben mit hoher Präzision verändert werden können, ohne die Doppelhelix durchschneiden zu müssen, wie dies bei bekannteren Techniken wie CRISPR der Fall ist.

Die alternierende Hemiplegie im Kindesalter ist eine schwere neurologische Erkrankung, die in den ersten Lebensjahren auftritt und durch wiederkehrende Lähmungsanfälle gekennzeichnet ist, die Minuten bis Tage andauern können. Diese Anfälle können auch von Krampfanfällen, Dystonie (Muskelsteifheit), Entwicklungsverzögerungen und kognitiven Defiziten begleitet sein.

In schweren Fällen kann es zum plötzlichen Tod führen. Derzeit gibt es keine Heilung für diese Krankheit, und die verfügbaren Behandlungen bieten nur eine begrenzte Wirksamkeit bei der Kontrolle der Symptome.

Die meisten Fälle stehen im Zusammenhang mit Mutationen im ATP1A3-Gen , das ein Protein kodiert, das für die reibungslose Funktion von Neuronen essentiell ist. Diese Mutationen verändern das Ionengleichgewicht in den Gehirnzellen und lösen die beschriebenen Symptome aus. Die effektive Korrektur dieses Gens gilt seit Jahren als wissenschaftliche Herausforderung, da es schwierig ist, Gehirnzellen genetisch zu verändern, ohne sie zu schädigen.

In dieser Studie entwickelten die Forscher eine Intervention, die fünf verschiedene Mutationen im ATP1A3-Gen gleichzeitig korrigieren kann, darunter die vier häufigsten Varianten bei AIH-Patienten. Diese Strategie unterscheidet sich deutlich von den meisten therapeutischen Forschungen zur Genomeditierung, die sich typischerweise auf eine einzelne spezifische Mutation konzentrieren.

Das Team testete die Technik zunächst an kultivierten menschlichen Zellen von AIH-Patienten. Die Qualitätsbearbeitung erwies sich als äußerst effektiv und korrigierte bis zu 90 % der behandelten Zellen. Anschließend weiteten sie das Experiment auf genetisch veränderte Mäuse aus, die Mutationen aufwiesen, die denen des Menschen entsprechen.

Um das Editiersystem in das Gehirn der Tiere einzuführen, verwendeten sie einen harmlosen viralen Vektor, AAV9 (Adeno-assoziiertes Virus Typ 9), der häufig in Gentherapiestudien eingesetzt wird. Die Injektion erfolgte kurz nach der Geburt direkt ins Gehirn. Dadurch konnte bereits in einem frühen Entwicklungsstadium, vor dem Auftreten von Symptomen, eine hohe Anzahl von Neuronen erreicht werden.

Die Ergebnisse waren überwältigend: Unbehandelte Mäuse entwickelten schwere Anfälle, Bewegungsstörungen und starben vorzeitig. Im Gegensatz dazu zeigten die Mäuse, die die Therapie erhielten, eine dramatische Verringerung oder das Verschwinden der Symptome, eine signifikante Wiederherstellung der ATP1A3-Proteinfunktion und eine mehr als doppelt so hohe Überlebensrate im Vergleich zur Kontrollgruppe. Auch ihre motorische und kognitive Leistungsfähigkeit verbesserte sich deutlich.

Der Neurowissenschaftler Markus Terrey vom Jackson Laboratory betonte den Wert der Entdeckung: „Vor fünf Jahren hätte man es für Science-Fiction gehalten, in das Gehirn eines lebenden Organismus einzudringen und die DNA zu korrigieren. Heute wissen wir, dass es möglich ist.“ Er fügte hinzu, dass einer der Höhepunkte der Studie die Dauerhaftigkeit der genetischen Korrektur sei: „Man kann hineingehen, die Mutation korrigieren, und die Zellen bleiben für den Rest ihres Lebens korrigiert.“

Eines der nächsten Ziele des Teams ist es zu prüfen, ob diese Technik auch in späteren Krankheitsstadien eingesetzt werden kann, wenn bereits Symptome aufgetreten sind. „Wenn wir den Nutzen zu diesem Zeitpunkt nachweisen können, wäre das ein neuer Meilenstein, ein riesiger Fortschritt“, sagte Cathleen Lutz, Direktorin des Zentrums für Seltene Krankheiten bei JAX.

David Liu, Wissenschaftler am Broad Institute und ursprünglicher Entwickler der Prime-Editing-Technik, betonte die Bedeutung der Studie für die genetische Medizin: „Diese Studie ist ein wichtiger Meilenstein für das Prime-Editing und eines der spannendsten Beispiele unseres Teams für therapeutisches Genom-Editing. Sie öffnet die Tür, um eines Tages die zugrunde liegenden genetischen Ursachen vieler neurologischer Erkrankungen zu beheben, die lange als unheilbar galten.“

Obwohl die Ergebnisse noch immer auf einem präklinischen Tiermodell beruhen, bestärkt der Durchbruch die Erwartungen, dass die hochpräzise Genomeditierung eine praktikable Alternative zur Behandlung erblicher neurologischer Erkrankungen beim Menschen werden könnte.

*Dieser Inhalt wurde mit Hilfe künstlicher Intelligenz neu geschrieben, basiert auf Informationen von EFE und wurde vom Journalisten und einem Redakteur überprüft.